Een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar de effecten van imiquimod, een TLR 7 Activating Agent naar de HPV16-specifieke immuunrespons, volgend op een HPV16 E6/E7 synthetisch lange peptiden vaccinatie bij vrouwen met hoog-gradige vulvaire/vaginale intra-epitheliale neoplasieën, positief voor het humaan papilloma virus type 16.

Een Humaan Papillomavirus (HPV)16 infectie kan een chronische afwijking
veroorzaken in de epitheellaag van de vulva en/of vagina, bekend als vulvaire
intra-epitheliale neoplasie (VIN) en vaginale intra-epitheliale neoplasie
(VaIN). Patiënten hebben vaak een zwakke of geen spontane HPV-specifieke T-cel
respons, waarvan gedacht wordt dat die belangrijk is bij het opruimen van de
infectie en ziekte.
Van vaccinatie met HPV16 E6 en E7 lange peptiden is bekend dat het een
systemische HPV16-specifieke type 1 (IFN gamma) en type 2 (IL-5) CD4+ T-cel
respons induceert, dat geschikt lijkt om dit gebrek te overwinnen.
Echter, de CD8+ T-cel respons was zwak en alleen detecteerbaar na in-vitro
stimulatie. Om de grootte van de CD8+ T-cel respons te vergroten, zou het
toedienen van imiquimod (een TLR7 ligand) op de vaccinatieplaats gunstig kunnen
zijn. Bovendien zou dit de "homing" van CD4+ en CD8+ HPV-16 specifieke T-cellen
naar de plaats van de ziekte verhogen.

Aldara Subprotocol Amendment 1, 19 April 2010:
Naar aanleiding van de analyse van een Serious Adverse event in de HPV01/01
studie, waarin een jonge vrouw is overleden aan een acuut myocardinfarct kort
na de tweede vaccinatie, is er een discussie ontstaan of het vaccin dit event
geïnitieerd zou kunnen hebben. De patiënte leek te lijden aan ernstige
coronaire atherosclerose, die dit event waarschijnlijk voldoende kon verklaren.
Echter, omdat bekend is dat inflammatoire mediatoren (cytokines)
coagulatie-activatie kunnen induceren, heeft dit event geleid tot de behoefte
om te onderzoeken of dit het geval is bij het HPV16 E6/E7 SLP vaccin. Daarom
zullen er ook markers voor coagulatie-activatie gemeten worden in deze studie.

Het doel is om de kennis te verbeteren over mogelijke adverse events van het
vaccin, zodat de risico*s voor toekomstige klinische studies beter ingeschat
kunnen worden.

Primaire doel:
Het vergelijken van de immunologische respons op vaccinatie met HPV16 E6 en E7
synthetisch lange peptiden plus toediening van imiquimod op de vaccinatieplaats
met vaccinatie zonder toediening van imiquimod.

Secundaire doel:
Het vergelijken van de veiligheid en de klinische respons op vaccinatie met
HPV16 E6 en E7 synthetisch lange peptiden plus toediening van imiquimod op de
vaccinatieplaats met vaccinatie zonder toediening van imiquimod.

Aldara Subprotocol Amendment 1, 19 April 2010
Primaire Doel:
• het onderzoeken van de acute ontstekingsreactie na vaccinatie met het HPV16
E6/E7 SLP vaccin
• het onderzoeken of de acute ontstekingsreactie na vaccinatie met het HPV16
E6/E7 SLP vaccin coagulatie-activatie induceert

Een gerandomiseerd, gecontroleerd, parallele groep, fase I/II onderzoek.

Aldara Subprotocol Amendment 1, 19 April 2010:
Een exploratieve analyse in een lopend Fase 2 onderzoek

Het vaccin bestaat uit HPV16 E6 and E7 synthetisch lange peptiden (ISA-HPV-01) in DMSO / 20 mM PBS / Montanide ISA 51 20/30/50 v/v/v. De dosis is 300 μg / peptide, die in 2 aparte subcutane injecties wordt toegediend: één met 7 E6 peptides en één met 2 E6 pus alle 4 E7 peptides. Alle patiënten worden 4 keer gevaccineerd met steeds 3 weken tussen de vaccinaties. Patiënten worden gerandomiseerd naar één van de twee armen: arm 1 krijgt een lokale toediening van imiquimod op de vaccinatieplaatsen 1 uur en 48 uur na iedere vaccinatie; arm 2 krijgt niets toegediend op de vaccinatieplaats. Aldara Subprotocol Amendment 1, 19 April 2010: Patiënten krijgen geen behandeling als onderdeel van deze studie.

Het aantal visites is 9, gedurende een periode van ongeveer 14 maanden. Tijdens
4 visites wordt de vaccinatie toegediend in bovenarmen of dijbenen (2
vaccinaties per keer) en wordt een infuus ingebracht. Tijdens de screening
visite en de vaccinatie-visites (Voor, 15 minuten, 1 uur en 4 uur na de
vaccinatie) wordt de pols, bloeddruk, ademhalingsfrequentie en
lichaamstemperatuur gecontroleerd. Daarnaast wordt speciale aandacht besteed
aan verschijnselen die kunnen wijzen op een allergische reactie (15 min, 1 uur
en 4 uur na de vaccinatie).
Eén uur en 48 uur na de vaccinatie wordt imiquimod op de vaccinatieplaats
gesmeerd.
De volgende procedures worden uitgevoerd: 4 maal bloedafname (totaal 400 ml), 5
maal een zwangerschapstest, maal een patientendagboekje voor bijwerkingen, 6
maal lichamelijk onderzoek, 3 maal een biopsie van de VIN/VaIN laesie, 1 maal
een biopsie op beide plaatsen van de laatste vaccinatie, 3 maal controle van de
VIN/VaIN laesie.

Bij eerder onderzoek is het vaccin tot op heden in de meeste patiënten veilig
gebleken. Van eerdere studies in mensen is bekend dat er na vaccinatie vaak een
rode verkleuring en verdikking van de huid ter hoogte van de injectieplaats kan
ontstaan. Op de dag van de vaccinatie kunnen wat griepachtige verschijnselen en
kortdurende koorts optreden.
In een aantal patiënten is kort na toedienen van het vaccin een allergische
reactie opgetreden die gepaard ging met jeuk, zwelling van de oogleden/ lippen,
en in een sporadisch geval met benauwdheid. De allergische reactie kan goed met
medicamenten worden behandeld. De verdikking/ verkleuring van de huid ter
hoogte van de vaccinatieplaatsen kan gedurende langere tijd, weken tot maanden
en mogelijk nog langer, blijven bestaan. In zeldzame gevallen is een pijnlijke
huidzwelling ontstaan die gepaard ging met verschijnselen van een infectie.

Imiquimod wordt over het algemeen goed verdragen. Bekende bijwerkingen zijn
huidreakties op de plaats van aanbrengen, griepachtige verschijnselen,
hoofdpijn, en spierpijn. Omdat er maar weinig imiquimod gebruikt zal worden
tijdens het onderzoek, worden er weinig bijwerkingen verwacht.

Het onderzoek is groepsgebonden.



Aldara Subprotocol Amendment 1, 19 April 2010:
Het aantal extra visites voor het subprotocol is 2.
Na de eerste en tweede vaccinatie wordt 1 extra controle van vitale functies
gedaan: 24 uur na vaccinatie. Verder worden er extra bloedafnames gedaan voor
de vaccinatie, 4 uur na vaccinatie en 24 uur na vaccinatie. In totaal wordt
hierbij 6 x 5 mL bloed afgenomen (totaal 30 ml extra).
Voor de visite 24 uur na de vaccinaties is een extra bezoek aan het ziekenhuis
nodig.