Biomarkers in de ziekte van Wegener en Microscopische polyangiitis

ANCA-geassocieerde vasculitiden (AAV) zijn ernstige chronische
auto-immuunziekten, waarbij de kleine bloedvaten in vaak meerdere organen
ontstoken zijn. Deze ziekte komen met name voor in de nieren, longen en
bovenste luchtwegen. Ze hebben een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit,
zowel door de ziekte zelf als de behandeling. Deze behandeling bestaat uit
sterke afweeronderdrukkende medicijnen, met name cyclofosfamide en prednisolon.
Desondanks keert in een groot deel van de patiënten de ziekte terug vaak
leidend tot verdere en nieuwe orgaanschade. Er is een duidelijk onderscheid
tussen patiënten bij wie de ziekte langdurig in remissie blijft en patiënten
die meerdere opvlammingen van ziekte-activiteit doormaken.
Eerdere studies van onze en andere groepen hebben laten zien dat er een relatie
is tussen ziekte-activiteit en ANCA-type en -beloop (1). Echter behandeling op
geleide van ANCA resulteerde in overbehandeling en stelde recidieven uit in
plaats van deze te voorkomen (2). Concluderend is er behoefte aan meer inzicht
hoe patiënten te onderscheiden die opvlammingen van de ziekte zullen krijgen en
hoe deze recidieven vervolgens accuraat te voorspellen om ze tenslotte
eventueel te kunnen voorkomen.
Met betrekking tot de pathogenese is er een genetische component, ondersteund
door een familiaire associatie. Eerder zijn associaties gevonden met zowel MHC
als niet-MHC loci waaronder PTPN2, CTLA4, en HLA-DR4, DR13(6) en het haplotype
A1B8DR3 (3). Deze genetische component leidt ongetwijfeld tot relevante
functionele verschillen.
Vanuit het Verenigd Koninkrijk is een studie geïnitieerd waarin door middel van
whole genome analysis (GWAS) in een grote groep patiënten met
ANCA-geassocieerde vasculitis (n = 1500) geanalyseerd zal worden welke
genetische verschillen aan de basis liggen van deze ziekte. Ter controle van de
in het cohort gevonden resultaten zal een controle plaatsvinden ineen
gelijksoortig aanvullend te vormen cohort. Hiervoor is ook ons centrum
benaderd. Vanuit de gevonden genetische relaties met ANCA-geassocieerde
vasculitis zullen wij nieuwe onderzoeken opzetten naar de functionele
consequenties van de gevonden genetische verschillen.
Tevens heeft eerder onderzoek aangetoond dat er in bloed- en urine-markers
ziekte-activiteit kunnen reflecteren. Voorbeelden hiervan zijn monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1) (4). MCP-1 in urine en plasma reflecteerde
onstekingsactiviteit in de nier bij actieve renale vasculitis. Wij hebben op
soortgelijke wijze onderzoek gedaan naar MMPs en TIMPs. Waarbij MMP-2 en MMP-9
hoeveelheden in de nier gerelateerd waren aan de onstekingsactiviteit, echter
de hoeveelheden in urine en plasma reflecteerden niet de ontstekingsactiviteit
(5;6). Vanuit pathogenetisch en diagnostisch oogpunt zou meting van aan
inflammatie en schade gerelateerde eiwitten in urine en bloed de situatie in de
nier kunnen reflecteren.


(1) Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, Stegeman CA. Prediction of relapses
in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to
treatment. Rheumatology (Oxford) 2006; 45(6):724-9.
(2) Sanders JS, Stassen PM, van Rossum AP, Kallenberg CG, Stegeman CA. Risk
factors for relapse in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated
vasculitis: tools for treatment decisions? Clin Exp Rheumatol 2004; 22(6 Suppl
36):S94-101.
(3) Stassen PM, Cohen-Tervaert JW, Lems SP, Hepkema BG, Kallenberg CG, Stegeman
CA. HLA-DR4, DR13(6) and the ancestral haplotype A1B8DR3 are associated with
ANCA-associated vasculitis and Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford)
2009; 48(6):622-5.
(4) Tam FW, Sanders JS, George A, Hammad T, Miller C, Dougan T et al. Urinary
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) is a marker of active renal
vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(11):2761-8.
(5) Sanders JS, van Goor H, Hanemaaijer R, Kallenberg CG, Stegeman CA. Renal
expression of matrix metalloproteinases in human ANCA-associated
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(6):1412-9.
(6) Sanders JS, Huitema MG, Hanemaaijer R, van Goor H, Kallenberg CG, Stegeman
CA. Urinary matrix metalloproteinases reflect renal damage in anti-neutrophil
cytoplasm autoantibody-associated vasculitis. Am J Physiol Renal Physiol 2007;
293(6):F1927-F1934

Om een biobank voor patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis te creëren:
1. Voor DNA-analyse door middel van GWAS in het kader van een Europese studie
naar genetische factoren in ANCA-geassocieerde vasculitis
2. Voor functionele analyses naar aanleiding van bij 1. gevonden genetische
relaties
3. Ter evaluatie van verschillen in ziekte-beloop van patiënten met AAV en meer
specifiek voor het voorspellen van recidieven van ziekte-activiteit.

Eenmalig verzameling van DNA door middel van speeksel- of bloed-samples.
Verzameling van plasma en urine. Tevens zullen klinisch relevante data worden
verzameld. Bij diagnose of bij een opvlamming zal plasma, serum en urine worden
verzameld, in aansluiting hierop zullen bij de eerste 4 volgende polikliniek
bezoeken plasma, serum en urine worden verzameld. Vervolgens zal per jaar
eenmaal plasma, serum en urine van patiënten worden verzameld. Er zullen op
ieder moment 2 EDTA en 1 stolbuis worden afgenomen. Plasma, serum en urine
zullen bij -70graden Celsius worden opgeslagen.

Er is geen extra belasting behalve enkele malen afname van extra bloed. Er is
in principe geen risico.