EEN FASE I, OPEN-LABELONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID EN FARMACOKINETIEK VAN OPLOPENDE DOSES VAN DMOT4039A BIJ PATIËNTEN MET NIET-RESECTABELE PANCREAS- OF PLATINARESISTENTE OVARIUMKANKER

MSLN is een membraangebonden oppervlakte-glycoproteïne met een niet-bekende
functie, die bij de meeste humane pancreas- en ovariumkankers tot expressie
komt (Chang en Pastan 1996; Argani et al. 2001; Ordonez et al. 2003; Frierson
et al. 2003; Genentech data on file). Terwijl MSLN in normale mesotheelcellen
van de pleura, het pericardium en peritoneum tot expressie komt, is de normale
functie van MSLN niet bekend en hebben MSLN-deficiënte muizen geen fenotype
(Bera en Pastan 2000). Er wordt wel gedacht dat MSLN een stimulerende rol
speelt bij de metastasering van ovariumkanker, omdat uit gegevens blijkt dat
MSLN en MUC16 * een oppervlakte-proteïne die eveneens in sterke mate tot
expressie komt bij ovariumkanker * aan elkaar kunnen binden; de prognostische
waarde van MSLN-expressie bij kanker is echter onduidelijk (Yen et al. 2006;
Cheng et al. 2009). Op basis van de beperkte expressie van MSLN in normale
weefsels en de hoogfrequente expressie bij veel kankers, is een tegen MSLN
gerichte therapie een logische aanpak voor de behandeling van patiënten met
kanker waarbij MSLN tot expressie komt, zoals pancreas- en ovariumkanker
(Hassan en Ho 2008).
DMOT4039A is een ADC dat een gehumaniseerd IgG1 anti-MSLN monoklonaal
antilichaam (MMOT0530A) en een krachtig anti-mitotisch middel (MMAE) bevat, die
door middel van een protease-labiele stof (MC VC PAB) aan elkaar zijn
gekoppeld. De koppeling van een uiterst krachtig cytotoxisch geneesmiddel aan
een MSLN-specifiek monoklonaal antilichaam vertegenwoordigt een innovatieve
aanpak om het cytotoxische middel selectief te maken en daarmee de
therapeutische breedte ervan te vergroten.
In dit fase I-onderzoek zullen patiënten met niet-resectabele pancreaskanker of
platinaresistente ovariumkanker worden opgenomen. Gezien de relatief slechte
prognose voor deze patiënten wordt deze populatie geschikt geacht voor vroege
studies van innovatieve therapeutische kandidaten, terwijl de
baten-risicoverhouding van een klinische studie met DMOT4039A acceptabel wordt
geacht.

De primaire doelen van dit onderzoek zijn:
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van DMOT4039A indien om de 3
weken of wekelijks toegediend aan patiënten met niet-resectabele pancreas- of
platinaresistente ovariumkanker
• Vaststellen van de maximaal te verdragen dosis (MTD) en dosislimiterende
toxiciteiten (DLT*s) van DMOT4039A indien om de 3 weken of wekelijks toegediend
aan patiënten met niet-resectabele pancreas- of platinaresistente ovariumkanker
• Identificeren van de aanbevolen fase II-dosis van DMOT4039A (gelijk aan of
lager dan de MTD) indien om de 3 weken of wekelijks toegediend aan patiënten
met niet-resectabele pancreas- of platinaresistente ovariumkanker

De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van DMOT4039A indien om de 3 weken of
wekelijks toegediend via een intraveneuze (i.v.) infusie
• Beoordelen van de incidentie van de vorming van antistoffen tegen DMOT4039A
• Een voorlopige beoordeling maken van de anti-tumorwerking van DMOT4039A bij
patiënten met niet-resectabele pancreas- of platinaresistente ovariumkanker
Verkennende doelen
De verkennende doelen van dit onderzoek zijn:
• Een voorlopige beoordeling maken van de associatie tussen
mesotheline(MSLN)-expressie (zoals bepaald door middel van immunohistochemie
[IHC] en kwantitatieve *reverse* transcriptasepolymerasekettingreactie [qRT
PCR]) en andere potentieel relevante biomarkers in gearchiveerde tumormonsters
en de anti-tumorwerking van DMOT4039A
• Een voorlopige beoordeling maken van de spiegels van oplosbaar serum-MSLN en
de associatie hiervan met de middels IHC bepaalde tumorspiegels en de
anti-tumorwerking van DMOT4039A

Dit is een fase I, multicenter, open-label, dosis-escalatieonderzoek van het
enkelvoudige middel DMOT4039A, via een i.v. infusie om de 3 weken of wekelijks
toegediend aan patiënten met niet-resectabele pancreas- of platinaresistente
ovariumkanker. Beide toedieningschema*s zullen een dosis-escalatiefase en een
uitbreidingsfase omvatten.

Voor de dosis-escalatiefase van het onderzoek zal een traditionele >3 > 3>- opzet worden toegepast, om de MTD voor het >om de 3 weken>-schema en het wekelijkse schema vast te stellen. Ten behoeve van de uitbreidingsfase worden extra patiënten geïncludeerd en voor beide schema>s met een aanbevolen fase II-dosis (gelijk aan of lager dan de MTD) behandeld. In het onderzoek worden de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van DMOT4039A beoordeeld en zal worden bepaald welke dosis en welk schema in fase II zullen worden toegepast. Aan patiënten die aanhoudend klinisch profijt hebben en geen relevante toxiciteit ervaren, zullen herhaalde 21-daagse cycli van behandeling met DMOT4039A worden aangeboden. Tijdens de dosis-escalatiefase worden ongeveer 30-60 patiënten in het onderzoek opgenomen, terwijl tijdens de uitbreidingsfase maximaal 36 patiënten zullen worden geïncludeerd, in ongeveer 3 tot 6 onderzoekscentra in Noord-Amerika en Europa. In het onderzoek zal in eerste instantie DMOT4039A toegediend in een >om de 3 weken>-schema worden geëvalueerd. Nadat de MTD voor het >om de 3 weken>-schema is vastgesteld, worden extra patiënten geïncludeerd, die de aanbevolen fase II-dosis voor dit schema krijgen, teneinde de veiligheid en werking van DMOT4039A nader te karakteriseren. Er kunnen twee cohorten worden geëvalueerd, namelijk een uitbreidingscohort van maximaal 20 patiënten met pancreaskanker van wie gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is voor onderzoek op expressie van MSLN door middel van IHC, en een uitbreidingscohort van maximaal 8 patiënten met ovariumkanker met gearchiveerd tumorweefsel dat 3+ MSLN-expressie vertoont bij IHC. Nadat de MTD voor het >om de 3 weken>-schema is vastgesteld, zal in separate patiëntcohorten een wekelijks toedieningschema van DMOT4039A worden geëvalueerd. De startdosis voor de wekelijkse cohorten zal worden berekend door de MTD voor het >om de 3 weken>-schema door 3 te delen. Nadat de MTD voor het wekelijkse schema is vastgesteld, zullen extra patiënten worden geïncludeerd, die de aanbevolen fase II-dosis voor dit schema krijgen, teneinde de veiligheid en werking van DMOT4039A nader te karakteriseren. In deze uitbreidingsfase worden de patiënten met de aanbevolen fase II-dosis behandeld, en zal een uitbreidingscohort worden opgenomen bestaande uit maximaal 8 patiënten met ovariumkanker van wie gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is dat 3+ MSLN-expressie vertoont. Indien wordt besloten om het >om de 3 weken>-schema bij pancreaskankerpatiënten niet uit te breiden of als de uitbreidingsfase vroegtijdig wordt beëindigd vanwege het ontbreken van anti-tumorwerking, kunnen de resterende patiënten van de pancreaskankercohort eventueel in het wekelijkse schema worden opgenomen.

Het onderzoeksgeneesmiddel, DMOT4039A, is nog niet eerder bij mensen
onderzocht. Het is nog niet bekend welke bijwerkingen het
onderzoeksgeneesmiddel bij mensen kan veroorzaken. Bij dieronderzoeken die zijn
uitgevoerd om de veiligheid van DMOT4039A vast te stellen, werd gezien dat de
hoeveelheden van bepaalde bloedcellen afnamen. Hoe sterk de afname was, was
afhankelijk van de toegediende hoeveelheid onderzoeksgeneesmiddel (een hogere
dosis veroorzaakte een sterkere afname van het aantal bloedcellen), en dit
effect was *reversibel*.
Bij verschillende onderzoeken met ratten kregen de proefdieren een ontsteking
rondom hun hart en longen. Bij onderzoeken met apen werd dit probleem echter
niet gezien. Het is mogelijk dat bij mensen vergelijkbare bijwerkingen kunnen
optreden; deze bijwerkingen zouden licht tot ernstig van aard kunnen zijn.
Er zouden bijwerkingen kunnen optreden die te maken hebben met de
vruchtbaarheid en voortplanting. Er bestaat een kans op een allergische reactie
op het onderzoeksgeneesmiddel, variërend van licht (zoals huiduitslag of
netelroos) tot ernstig (zoals ademhalingsproblemen of shock).
Na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, bestaat er een kleine kans dat
het afweersysteem specifieke antistoffen gaat aanmaken. Als het lichaam deze
specifieke antistoffen gaat aanmaken, zou dat invloed kunnen hebben op het
vermogen van het lichaam om op soortgelijke geneesmiddelen (dus geneesmiddelen
die antistoffen bevatten) te reageren.
Het onderzoeksgeneesmiddel zou ook *infusiegerelateerde reacties* kunnen
veroorzaken, zooals koorts, koude rillingen, huiduitslag, misselijkheid,
overgeven, hoofdpijn, verkoudheidachtige symptomen, ademhalingsmoeilijkheden of
kortademigheid.

Er zijn ook andere bijwerkingen die in theorie zouden kunnen optreden, ondanks
dat ze niet zijn waargenomen bij onderzoeken met apen:
- m.b.t. de lever: leverbeschadiging, variërend van licht en reversibel tot
ernstig en mogelijk fataal;
- m.b.t. de nieren: nierbeschadiging, waardoor de nieren mogelijk niet meer
goed zouden werken, bloed of eiwit in de urine terecht zou kunnen komen of
zelfs nierfalen;
- m.b.t. tot het zenuwstelsel: verdoofd of tintelend gevoel in handen of voeten
of andere klachten die het gevolg zijn van zenuwbeschadiging.

Tenslotte zijn er risico*s verbonden aan de procedures die worden gedaan in het
kader van de studie; risico*s van bloedafname, van blootstelling aan straling
en contrastmiddel en van MRI-scans.

Uitgaande van een patient met het wekelijkse doseringsschema, die de volledige
studie doorloopt (17 cycli):
- lichamelijk onderzoek en lichaamsfuncties - wekelijks
- ECG - 4x
- echocardiogram - 4x
- CT of MRI - iedere 6 weken
- bloedafname - wekelijks, plus 4 extra in cyclus 1
- zwangerschapstest - 2x
- urine-analyse - 8x
- bewaard tumorweefsel - 1x