Het effect van remming van het renine-angiotensine systeem op de insulinegevoeligheid en IGF-I bioactiviteit

De prevalentie van diabetes mellitus type 2 stijgt snel. Hierdoor worden
maatregelen om het ontstaan ervan te voorkomen dan wel af te remmen steeds
belangrijker. Eerder onderzoek suggereert een afname in de incidentie van nieuw
ontstane diabetes door remmers van het renine-angiotensine systeem (RAS), door
een gunstig effect op het glucosemetabolisme. Het onderliggende mechanisme
hiervan is nog onduidelijk.

Het GH/ IGF-I systeem speelt een belangrijke rol in de glucose homeostase. Bij
patienten met insuline resistentie en type 2 diabetes bestaat een dysbalans in
het GH/IGF-I systeem met GH hypersecretie en een verlaagd IGF-I. Verbetering
van deze dysbalans door RAS remmers zou bij kunnen dragen aan de verbetering in
insuline gevoeligheid en daardoor de lagere incidentie type 2 diabetes door het
gebruik van RAS remmmers.

Voorgaand onderzoek liet zien dat angiotensine II de productie van IGF -I in de
lever remt, en dat deze remming wordt opgheven door toediening van de
angiotensine-receptor antagonist losartan. In een eerdere kleine studie bij
patienten met een gestoorde nuchtere glucose is aangetoond dat kortdurende
behandeling met losartan de insulineresistentie vermindert. Deze daling in
insulineresistentie was gecorreleerd met een stijging in serum concentratie
vrij IGF-I.

Recent is een zeer sensitieve en specifieke assay ontwikkeld en gevalideerd
voor het meten van IGF-I bioactiviteit in menselijk serum, de IGF-I kinase
receptor activation assay (IGF-I KIRA). De IGF-I KIRA lijkt nieuwe inzichten
te geven in het IGF-I systeem, die mogelijk deels verschillen van de data die
afkomstig zijn uit de klassieke immunoassays, met name bij de pathofysiologie
van insuline resistentie.

Onderzoek naar de effecten van kortdurende behandeling met de
angiotensine-receptor antagonist losartan op de insulinegevoeligheid (gemeten
met de homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA)), totaal IGF-I
en de IGF-I bioactiviteit (gemeten met de IGF-I KIRA), bij patienten met een
gestoorde nuchtere glucose en/of een gestoorde glucosetolerantie

Het betreft een gerandomiseerde, gecontroleerde open-label pilotstudie met 40
patienten (20 patienten in behandelgroep, 20 patienten controlegroep) met een
gestoorde nuchtere glucose en/of een gestoorde glucosetolerantie die worden
behandeld met losartan, 1 keer per dag 100 mg per os, gedurende 8 weken.
Voorafgaand en aan het eind van deze 8 weken wo rden insulinegevoeligheid
gemeten (HOMA), evenals totaal IGF-I en de IGF-I bioactiviteit (gemeten met de
IGF-I KIRA) in serum.

Baseline week 0: Venflon wordt gegeven, waaruit 3 nuchtere bloedsampels worden afgenomen met 5 minuten interval voor de bepaling van: - t=0: totaal IGF-I, IGF-I bioactiviteit, insuline, glucose - t=5: insuline, glucose - t=10: insuline, glucose De glucose en insuline uitslagen van deze 3 basale bloedsamples worden gemiddeld ten behoeve van de HOMA score (=nuchtere serum insuline (microU/ml) x nuchtere plasma glucose (mmol/l) / 22.57). Hierna begint de patient de behandeling met losartan, 1 keer per dag 100 mg per os, gedurende 8 weken. Tevens wordt de nierfunctie en elektrolyten gecontroleerd. Er zal ook een bloeddrukmeting, en meting van lengte en gewicht plaatsvinden. Na 8 weken losartan worden opnieuw 3 nuchtere bloedsamples afgenomen (uit venflon) met 5 minuten interval voor de bepaling van: - t=0: totaal IGF-I, IGF-I bioactiviteit, insuline, glucose - t=5: insuline, glucose - t=10: insuline, glucose HOMA scores worden opnieuw berekend. Opnieuw vindt controle van de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk plaats.

Belasting voor de deelnemer:

- Patienten komen 2 keer naar de polikliniek. Elk bezoek duurt ongeveer 30
minuten
- Patienten krijgen bij elk van de 2 bezoeken een venapunctie (venflon wordt
ingebracht voor bloedafname), per bezoek wordt 15 cc bloed afgenomen
- Patienten moeten gedurende 8 weken tabletten slikken, 1 per dag

Risico's:

Losartan kan bijwerkingen veroorzaken; deze staan uitgebreid beschreven in het
patienteninformatieformulier