Farmacokinetiek en farmacodynamiek van esketamine bij langdurige sedatie van kinderen op de intensive care

Wanneer ernstig zieke kinderen gedurende langere tijd een sedativum toegediend
krijgen kan gewenning optreden bij het gebruik van één middel. Daarnaast kan
bij vermindering van de dosering in een later fase abstinentiesymptomen
optreden. Sinds 2008 is esketamine (Ketanest-S®) opgenomen in het
sedatieprotocol van de afdeling Intensive Care Kinderen van het Emma
Kinderziekenhuis. Volgens dit protocol wordt het toegepast als kinderen langer
dan 1 week gesedeerd moeten worden of pijnbestrijding nodig hebben. Het
sedatieprotocol is afkomstig uit het Bristol Royal Hospital for Children in the
UK. Volgens dit protocol worden kinderen gedurende beademing gesedeerd met
intraveneus toegediende sedativa waardoor de beademing vergemakkelijkt wordt.
Om abstinentie- en tolerantie verschijnselen te voorkomen wordt er iedere week
een switch gemaakt naar een ander sedativum; dit vindt plaats volgens een vast
schema. Onlangs is in het AMC besloten elke 5 dagen te switchen in plaats van
elke 7 dagen vanwege de waargenomen tolerantie op dag 6 en 7 bij gebruik van
morfine. Volgens dit protocol wordt behandeld met morfine en midazolam op dag 1
tot en met 5. Wanneer laneger sedatie nodig is wordt op dag 6 tot en met 10
esketamine toegediend in een dosering tot 1.2 mg/kg/uur in combinatie met
lorazepam in 4 dd 0.05 * 0.1 mg/kg iv of oraal, of continu iv 0.003 * 0.01
mg/kg/uur. Bij verdere sedatie wordt geswitched naar een andere combinatie op
dag 11 tot en met 15. Op dag 16 tot en met 20 wordt esketamine en lorazpam weer
toegediend. Routinematig wordt de mate van sedatie beoordeeld met behulp van de
COMFORT-B score, die hiervoor gevalideerd is.
Uit de klinische praktijk blijkt dat een ketamine dosering van 1.2 mg/kg/uur
niet de gewenste mate van sedatie tot gevolg heeft. Echter, door ontbreken van
onderzoeksgegevens op dit gebied, is het niet duidelijk of het verhogen van de
dosering mogelijk is. Onderzoek naar de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek
(PD) van esketamine bij continue toediening bij kinderen, zou het uitgangspunt
kunnen vormen voor het opstellen van een nieuw doseringregime waarmee hogere
adequate sedatie kan worden verkregen.

Dit exploratieve observationele onderzoek heeft tot doel de PK en PD van
esketamine tijdens landurige sedatie van kinderen op de Intensive Care Kinderen
te karakteriseren. De relatie tussen de dosis en de bereikte
plasmaconcentraties van esketamine en norketamine wordt vastgesteld, evenals de
variatie binnen en tussen de kinderen (intra- en inter-patiënt variabiliteit).
Daarnaast wordt de relatie tussen de plasmaconcentraties en de mate van
sedatie, gemeten met de COMFORT-B score, vastgesteld. Op basis van de gevonden
concentratie effect relatie wordt een streefconcentratie gedefinieerd waarbij
optimale sedatie bij kinderen wordt bereikt. Op basis van deze
streefconcentratie kan een doseringsregime worden gedefinieerd waardoor het
therapeutische effect wordt geoptimaliseerd.

De studie betreft een observationeel onderzoek dat tot doel heeft de PK en PD
te beschrijven van esketamine tijdens landurige sedatie van kinderen op de
Intensive Care Kinderen van het Emma Kinderziekenhuis (EKZ) te Amsterdam.
Sedatie wordt uitgevoerd conform het routine sedatieprotocol.

De patient ontvangt de standard of care. Deelname aan dit onderzoek heeft op
geen enkele wijze gevolgen hebben voor de behandeling en zorg voor de patient.
De enige interventie is een toelaatbare bloedafname van 7 ml over 2 weken uit
een reeds aanwezige arteriele of centrale lijn.

Tijdens de continue intraveneuze toediening van esketamine zullen maximaal 7
bloedmonsters van 0,5 ml afgenomen worden verdeeld over 5 dagen. Twee samples
worden afgenomen na het stoppen van de esketamine toediening (1 en 4 uur na het
stoppen). De overige samples kunnen at random, vaak in combinatie met andere
laboratoriumbepalingen afgenomen worden, gemiddeld 1 per dag.
Als de sedatie langer dan 15 dagen duurt zal het kind voor de tweede maal een
continue intravenueze infusie van esketamine krijgen in dezelfde dosering als
in periode 2, namelijk tot 1.2 mg/kg/uur. Tijdens deze week worden opnieuw
maximaal 7 bloedmonsters afgenomen van 0,5 ml volgens hetzelfde schema.

De totale hoeveelheid bloed die in het kader van de studie wordt afgenomen is 7
ml en daarmee minder dan 5% van het circulerend volume van het kind. Bij een
pasgeboren kind van 4 kg met een circulerend volume van 85 ml/kg komt de totale
bloedafname neer op 2% van het circulerend volume, en valt daarmee ruim binnen
de grens. Deze grens wordt als medisch acceptabel gezien als het gaat om afname
van bloed bij kinderen.