Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar het voorkómen van hernieuwde cardiovasculaire gebeurtenissen met subcutaan canakinumab, 1 keer per 3 maanden, bij stabiele patiënten na een doorgemaakt hartinfarct en een verhoogd hsCRP (CANTOS studie, CACZ885M2301)

Atherosclerose is een ziekte die wordt gekarakteriseerd door een hoge mate van
ontsteking. Ontstekingsmediatoren zijn nauw betrokken bij de gebeurtenissen die
leiden tot het ontstaan, de toename en de ruptuur van plaques. Risicofactoren
zoals hyperlipidemie versterken het ontstekingsproces. Interleukines zijn
belangrijke mediatoren bij de chronische vasculaire ontstekingsreactie bij
hart- en vaatziekten. Het ontbreken van IL-1* of de ablatie van de IL-1
receptor blijken de Ernst van de atherosclerose te verminderen in muismodellen.
Aldus is het tegengaan van de ontstekingsreactie via het IL-1* een belangrijk
en aantrekkelijk doel bij atherosclerose ter vermindering van de ontsteking van
de vaatwand.
Canakinumab (ACZ885) is een volledig humaan IL-1* monoklonaal antilichaam dat
bindt aan IL-1* en aldus de interactie tussen dit cytokine en haar receptoren
blokkeert. Zo wordt de activiteit van
IL-1* te niet gedaan. Het tegengaan van de ontstekingsreactie en de verlaging
van het high sensitive C-reactieve proteïne (hsCRP, een onafhankelijke
risicofactor voor nieuwe cardiovasculaire complicaties) en andere
ontstekingsmarkers door canakinumab is aangetoond middels een acute fase
respons bij patiënten met Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) en
reumatoïde artritis en is bevestigd bij patiënten met type 2 diabetes mellitus.
Daarom verwachten wij dat canakinumab het risico op herhaalde belangrijke
complicaties zal verminderen bij patiënten met een recent hartinfarct via het
voorkómen van vaatwandontsteking ten gevolge van IL-1* en van endotheliale
disfunctie.
Type 2 diabetes wordt ook gekarakteriseerd door een hoge mate van inflammatie.
Preklinische resultaten lijken te wijzen op een sleutelrol van IL-1* bij de
vernietiging van *-cellen van de pancreas bij type 2 diabetes. IL-1*
antagonisme remt het afsterven en verhoogt de proliferatie van *-cellen en
verhoogt de insulinesecretie en *gevoeligheid. Behandeling met canakinumab zou
dus de destructie van *-cellen kunnen tegengaan en aldus het ontstaan van type
2 diabetes kunnen voorkomen of vertragen, wat met de huidige middelen nog niet
mogelijk is.
Het primaire doel van deze studie is om de hypothese te testen dat de
behandeling met canakinumab leidt tot een vermindering van nieuwe
cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een doorgemaakt hartinfarct
en een verhoogd hsCRP. Een 2e hypothese is dat de behandeling met canakinumab
new onset diabetes kan voorkomen bij patiënten met een doorgemaakt hartinfarct
en prediabetes.

Primair: aantonen van de superieure werking van minstens 1 dosering canakinumab
in vergelijking met placebo bij de vermindering van nieuwe cardiovasculaire
complicaties (CV overlijden, niet-fataal MI en CVA) bij een populatie van
klinisch stabiele post-MI patiënten met een verhoogd hsCRP, die
standaardbehandeling krijgen.
Secundair: Als primaire doel, maar samengesteld eindpunt CV overlijden, niet
fataal MI, CVA, opname vanwege acute revascularisatie t.g.v. instabiele angina
pectoris. Idem samengesteld eindpunt overlijden onafhankelijk van oorzaak,
niet-fataal MI, CVA. Idem overlijden onafhankelijk van oorzaak. Ontstaan new
onset diabetes. Veiligheid.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole. Prescreening naar verhoogd hsCRP.
Randomisatie (1:1:1:1*) naar behandeling met:
1. Canakinumab 50 mg (s.c. injecties week 1 en 3, daarna 1x/3 maanden)
2. Canakinumab 150 mg (s.c. injecties week 1 en 3, daarna 1x/3 maanden)
3. Canakinumab 300 mg (s.c. injecties week 1 en 3, daarna 1x/3 maanden)
4. Placebo.
Event-driven studie, verwachte duur ca. 6 jaar.
Onafhankelijke DSMB.
2 effectiviteitsinterim analyses: na ca. 50 en 75% van de beoogde events
beschikbaar zijn.
Ca 17.200 patiënten, 275 in NL

Behandeling met canakinumab of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Maximale studieduur ca. 6 jaar. 5 bezoeken in 1e 3 maanden, daarna
om de 3 maanden. Duur 1-2 uur.
Lichamelijk onderzoek jaarlijks.
Bloedonderzoek 1e jaar 8x, daarna 2x/jaar, 20-55 ml per keer. Bij screening ook
HIV en hepatitis B-C. Optioneel farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (3x
10 ml).
Zwangerschapstest (indien relevant) 2x.
ECG jaarlijks.
TBC onderzoek bij screening (bloed), z.n. X thorax.
Onderzoek naar maculadegeneratie elke 6 maanden.
EQ-5D vragenlijst (in NL niet de overige vragenlijsten) 6x in 1e jaar en jaar 3
en 4.
Adviezen i.z. gezonde levenswijze.