Een multi-centrum, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde, gerandomizeerde, prospectieve studie van bosentan als adjunctieve therapie bij geïnhaleerde stikstofoxide in de behandeling van persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN)

Persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene (PPHN) is een ongewone
en levensbedreigende ziekte die voorkomt bij 2 van de 1000 geboortes en
veroorzaakt ernstige ademhalingsmoeilijkheden. Voor de geboorte krijgt de baby
zijn of haar zuurstof van de moeder. Na de geboorte vinden er veranderingen
plaats die het mogelijk maken dat het bloed de baby zijn of haar longen
bereikt, waar het voorzien wordt van zuurstof. Omdat deze veranderingen
ontoereikend zijn bij baby's met PPHN, is het bloed minder voorzien van
zuurstof en lijdt de baby aan ademhalingsmoeilijkheden welke kunnen leiden tot
verstikking en dood.

De standaard behandeling voor PPHN is om de oxygenatie te verbeteren door het
gebruik van mechanische ventilatie bij het ademhalen en door de proportie
zuurstof te verhogen in de ingeademde lucht. Een gas, stikstofoxide genaamd,
wordt ook toegevoegd aan de ingeademde lucht bij de baby. Dit gas is op dit
moment de enige behandeling die door de gezondheidsinstanties is goedgekeurd
voor de behandeling van babies die aan PPHN lijden. Het helpt om de kleine
bloedvaten in de longen de verwijden, welke leidt tot een betere oxygenatie van
het bloed binnen enkele uren van de behandeling. Echter een significant aantal
babies reageert niet goed op deze behandeling of blijven ervan afhankelijk.
Tracleer (bosentan) is een medicatie die de ongewilde effecten van een hormoon
(een chemische boodschapper in het lichaam), endotheline genaamd, vermindert.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is er een verhoogde
hoeveelheid endotheline in het bloed aanwezig, welke mee leidt tot een
vernauwing van de kleine bloedvaten in de longen. Het nemen van bosentan
blokkeert het effect van endotheline en verbetert de bloedtoevoer in de longen
en de rest van het lichaam. Dit helpt om patiënten makkelijker te laten ademen.
Tracleer (bosentan) is in meer dan 30 landen goedgekeurd voor de behandeling
voor gematigde of ernstige PAH.

Tot op heden werden de *mogelijke effecten van bosentan in babies met PPHN nog
niet bestudeerd. Zoals in patiënten met PAH, is er een verhoogde hoeveelheid
endotheline in het bloed van de babies met PPHN, welke mee leidt tot een
vernauwing van de kleine bloedvaten in de longen. Sommige van de mechanismen
betrokken in PPHN zijn dezelfde als in PAH. bosentan zou kunnen helpen om
babies met PPHN gemakkelijker te laten ademen. Enkele gevallen van babies met
PPHN werden gerapporteerd als zijnde succesvol behandeld met bosentan. Dit moet
nog steeds geconfirmeerd worden door een gecontroleerde klinische studie.

Het hoofddoel van deze study is om de effectiviteit en de veiligheid van
bosentan te evalueren in babies met PPHN en voor welke de standaard behandeling
met geïnhaleerde stikstofoxide niet voldoende is.

Het doel van deze studie is om de effectiviteit van bosentan te onderzoeken in
pasgeborene met persisterende pulmonale hypertensie (PPHN), die nood hebben aan
het continu inademen van stikstofoxide (iNO) na ten minste een aanhoudende iNO
behandeling van 4 uur. Het doel van deze studie is ook om de farmacokinetiek
(PK), verdraagzaamheid en veiligheid van bosentan in deze patiëntenpopulatie te
evalueren.

Een verkennende, multi-center, dubbel-blinde, gerandomizeerde, placebo
gecontroleerde, parallel-groep, fase 3 studie.
Een interim farmacokinetiek- (PK) en veiligheidsanalyze zal worden uitgevoerd
bij de eerste 6 PK evalueerbare patiënten, zodanig dat de dosis kan worden
aangepast indien nodig.

Kinderformulering: dispergeerbare tablet die in vier delen kan gebroken worden van 32 mg bosentan of bijhorend placebo. Route: nasogastrische of orogastrische tube, zoals gebruikt als standaard behandeling. Dosis 2 mg/kg geboortegewicht, tweemaal daags (b.i.d.). De dosis zou kunnen worden aangepast, afhankelijk van de resultaten van de inetrim PK en veiligheidsanalyze. Randomizatie 2:1. In totaal zullen 20 patiënten bosentan krijgen, 10 patiënten krijgen placebo.

RISICO'S
De studiemedicatie en procedures hebben risico's en ongemakken. Zoals in elke
klinische studie is er een mogelijkheid dat er nevenwerkingen door de
studiemedicatie of procedures worden ondervonden. Bosentan kan nevenwerkingen
hebben, zelfs als het gebruikt wordt zoals voorgeschreven. Bosentan is nog
nooit bij pasgeborene gebruikt in een gecontrolleerde studie en hierdoor is er
slechts beperkte informatie beschikbaar in verband met de veiligheid van
bosentan in deze populatie.

In dierproeven heeft een recente preklinische studie in pasgeboren ratten de
bosentan effecten op de ontwikkeling geëvalueerd (groei en orgaanmaturatie),
alsook het gedrag (horen, bewegingscapaciteit, leren en geheugen),
vruchtbaarheid en histologie (microscopische analyze van de organen). De studie
stelde vast dat bosentan geen observationele nevenwerkingen had bij de
dagelijkse dosis die ongeveer 4 keer hoger was dan de dosis gebruikt in deze
studie.
Bij mensen zijn er enkele gevallen gepubliceerd van het gebruik van bosentan
bij pasgeborene met PPHN. Drie van deze gevallen rapporteerden geen
nevenwerkingen. 1 had milde systemische hypotensie (lichtelijk lage bloeddruk)
kort na de bosentan administratie, die snel recupereerde zonder onderbreking
van de behandeling. Gedurende 9 jaar post marketing ervaring werd het Actelion
veiligheidsdepartement geïnformeerd van 1 geval van een nevenwerking die
gerelateerd was aan bosentangebruik bij een pasgeborene. Er werd gerapporteerd
dat de pasgeborene een milde abnormale leverfunctie had die terug normaal was
na twee dagen na het stoppen van bosentan.
De nevenwerkingen verkregen van 20 placebo gecontroleerde studies bij tieners
en volwassenen die behandeld werden met bosentan zijn hieronder beschreven. Ze
werden gerankschikt volgens frequentie volgens volgende conventie: heel veel
voorkomend (meer dan 1 patiënt op 10 getroffen), veel voorkomend (1-10
patiënten op 100 getroffen); ongewoon (1-10 patiënten op 1,000 getroffen);
zelden (1-10 patiënten op10,000).
Heel veel voorkomend: hoofdpijn, abnormale leverfunctie bloedtest, oedeem
(vloeistopophouding - zwelling in benen en enkels)
Veel voorkomend: anemie* - hemoglobine daling, allergische reacties (inclusief
ontsteking van de huid, jeuk, uitslag), syncope - flauwvallen, kloppingen,
blozen, lage bloeddruk, diarree, roodheid van de huid.
Ongewoon: thrombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), neutropenie, leukopenie
(laag aantal witte bloedcellen), aminotransferase verhoging geassocieerd met
hepatitis en/of geelzucht
Zelden: anafylaxis (algemene allergische reactie) en/of angioedeem (zwelling,
meestal rond de ogen, lippen, tong of keel), levercirrhose (verlitteking van de
lever), leverfalen (ernstige verstoring van de leverfunctie)
* soms noodzaak tvoor transfusie

De studie zal worden uitgevoerd gedurende het verblijf van de baby op
intensieve zorgen van het ziekenhuis waar de arsten en ander medisch personeel
grote aandacht zullen besteden aan deze ongewone effecten gedurende de
behandelingsperiode. Het is mogelijk dat complicaties en nevenwerkingen van de
studiemedicatie, die op dit moment nog onbekend zijn, kunnen voorkomen. De
ethische commissies en gezondheidsinstellingen zullen op de hoogte worden
gebracht van elke nieuwe bevinding van bosentan.

VRUCHTBAARHEID BIJ MANNEN
Verbindingen in dezelfde klasse van medicijnen als bosentan zijn geassocieerd
met de ontwikkeling van testikelschade en onvruchtbaarheid bij ratten. Dit
wanneer een zeer hoge dosis voor een lange periode wordt gebruikt. Een recente
studie met bosentant gegeven voor 70 dagen aan pasgeboren ratten toonde geen
testikelschade bij een dagelijkse dosis ongeveer 4 keer hoger dan de dosis
gebruikt in de studie. In de vermelde studie werd bij heel hoge dosis bosentan
(> 10 keer en > 33 keer de studiedosis) een vermindering van testikelgewicht en
aantal spermacellen geassocieerd, maar zonder microscopische veranderingen van
de testis en spermakwaliteit. Het is niet geweten of testikelschade kan
voorkomen bij bosentangebruik bij lmensen wanneer de dosis en de duur van de
blootstelling veel lager is dan de testdosis gebruikt in ratten. Tot op heden
is er geen bevestigd rapport over de vruchtbaarheidsvermindering bij mannen die
bosentan kregen. Dit sluit de mogelijkheid tot een risico op testikelschade
niet uit.

VOORDELEN
Er is geen garantie dat de patiëntenpopulatie een direct voordeel ondervindt
van dit onderzoek. De informatie die verzameld wordt gedurende deze studie kan
bijdragen tot het beter begrijpen van de aandoening en kan nuttig zijn voor het
verder selecteren van medicijnen voor de behandeling van PPHN in de toekomst.
Onafgezien van een individueel voordeel, kan de de verzamelde kennis van deze
studie bijdragen tot informatie die het gebruik van deze studiemedicatie of
andere gelijkaardige drugs in aanmerking doet komen voor patiënten met PPHN.