Vincristine en gelijktijdige azole behandeling bij kinderen met acute lymfatische leukemie - een farmacokinetiek studie

Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende hematologische
maligniteit op de kinderleeftijd en wordt vooral rond het 3e-5e jaar gezien. De
overleving van patiënten met ALL is mede door de langdurige behandeling met
verschillende middelen chemotherapie zeer goed. De uiteindelijke overleving van
de groep medium risico patiënten bedraagt 75% en van de groep hoog risico
patiënten 30-70%. Vincristine is een zeer belangrijk onderdeel van de
chemotherapeutische behandeling. Een bekende (en dosis beperkende) bijwerking
van vincristine is het optreden van neurotoxiciteit. De relatie tussen het
plasma concentratie van vincristine enerzijds en het optreden van
neurotoxiciteit is in de literatuur niet eensluidend. Er blijkt een grote
intra- en inter-individuele variabiliteit van farmacokinetische parameters van
vincristine te bestaan. Vincristine wordt in de lever omgezet in metabolieten
door het CYP3A-systeem voordat het wordt uitgescheiden in de gal
(hepatobiliaire eliminatie). De omzetting door CYP3A5 enzym is efficiënter dan
de omzetting door het CYP3A4 enzym. De CYP3A5 expressie is ras afhankelijk (70%
van Afro-Amerikanen versus 20% Kaukasiers). Er is een verband aangetoond tussen
het optreden van neurotoxiciteit bij vincristine en de CYP3A5 expressie in
kinderen met ALL: lage CYP3A5 expressie geeft verhoogd risico op vincristine
neurotoxiciteit.

Tijdens de intensieve behandeling met chemotherapie zijn de kinderen met ALL
gevoelig voor het ontwikkelen van infecties. Vooral infecties die veroorzaakt
worden door Aspergillus (een schimmel) kunnen levensbedreigend zijn. Als
bescherming tegen deze infecties worden gedurende bepaalde delen van de
chemotherapie behandeling medicatie tegen gisten/schimmels gegeven. De azolen
(itraconazole, voriconazole) geven een goede bescherming tegen een infectie met
Aspergillus. De azole fluconazole wordt gegeven indien er een klinische
gistinfecties is. De azole groep remt echter in verschillende mate het
leverenzym CYP. Potentieel wordt hierdoor de vincristine plasma concentratie
verhoogd wat eventueel tot gevolg kan hebben dat de neurotoxiciteit van
vincristine toeneemt.

In meerdere case-reports is ernstige (neuro)toxiciteit gerapporteerd ten tijde
van gelijktijdige vincristine en itraconazole therapie. Er zijn echter nog geen
gegevens bekend over het effect van azole op de farmacokinetiek van
vincristine. Aangezien het geven van azolen noodzakelijk is tijdens de
behandeling van kinderen met ALL ter voorkoming van invasieve
schimmelinfecties, willen we meer inzicht krijgen in het effect van
gelijktijdige azole toediening op de farmacokinetiek van vincristine.

Dit onderzoek betreft een observationele studie naar bloedspiegels van
vincristine die tijdens de standaardbehandeling zal worden uitgevoerd. Hiertoe
zullen we op verschillende tijdpunten bloed afnemen om de farmacokinetische
gegevens van vincristine te bepalen. We zullen de farmacokinetische gegevens
van vincristine zonder en met azolen met elkaar vergelijken en indien er een
duidelijk verschil bestaat tussen de waarden zullen we de covariaten
onderzoeken. Gezien de grote intravariabiliteit die beschreven is ten aanzien
van de farmacokinetiek van vincristine, is het ook belangrijk om eventuele
intravariabiliteit van de farmacokinetiek van de azolen te bestuderen. In de
analyses zal hier vervolgens voor gecorrigeerd worden, immers hoge spiegels van
de azolen geven wellicht meer remming van het CYP3A4/5 systeem en daardoor
hogere vincristine spiegels. Tevens beoordelen we de mate van (neuro)toxiciteit
tijdens de combinatie therapie. De resultaten van dit onderzoek geven ons meer
inzicht in de farmacokinetiek van vincristine bij gelijktijdige azole
behandeling. Deze informatie is van essentieel belang in het opstellen van een
doseringsrichtlijn indien de middelen gelijktijdig gegeven worden. Gezien het
feit dat azole profylaxe geindiceerd is in deze specifieke patientengroep, is
een doseringsrichtlijn noodzakelijk.

Een prospectieve, niet-gerandomiseerde observationele multi-center studie zal
worden uitgevoerd in patienten die behandeld worden op de kinderoncologie
afdelingen van het Emma Kinderziekenhuis AMC in Amsterdam, het Erasmus
MC-Sophia kinderziekenhuis in Rotterdam en het Radboud Universitair centrum in
Nijmegen voor behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL). De studie
vindt plaats tijdens de standaard behandeling volgens het landelijke
ALLprotocol. Deze behandeling zal tijdens de studie onveranderd gecontinueerd
worden.
Rondom vincristine giften in bepaalde gedeelten van deze behandeling zal bloed
worden afgenomen voor het bepalen van plasmaspiegels.
Om het effect van azole therapie op de farmacokinetiek van vincristine te
bestuderen zal een populatie farmacokinetiek model gebruikt worden.

De bloedafnames tijdens de studie geven in deze patientengroep (waarin
frequente bloedafnames tijdens het behandeltraject worden uitgevoerd) een
minimale belasting. De hoeveelheid zal 10 x 2.5 ml + 1x 5 ml + 8 x 0.5 ml zijn.
Het bloed zal uit de centrale lijn worden afgenomen. Door het manipuleren aan
de centrale lijn is er een minimaal verhoogd risico op het krijgen van
infectie.