Gerandomiseerd, dubbel-blind, fase-3-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren bij vaste dosiscombinaties van TAK-491 met Chloortalidon (40/12,5 mg en 40/25mg) bij proefpersonen met graad 2 of 3 hypertensie die niet de tot doelgestelde bloeddruk bereikten met TAK-491 40 mg monotherapie.

Niet-klinische studies hebben aangetoond dat TAK-491 BP vermindert na
enkelvoudige of meervoudige dagelijkse dosering
zonder tachycardie en zonder rebound hypertensie na de terugtrekking van de
behandeling. TAK-491 ook aangetoond antiproteinuric effecten in Wistar vette
ratten met openlijke nefropathie en verhoogde gevoeligheid voor insuline bij
spontaan hypertensieve ratten. TAK-491 wordt niet verwacht te hebben een
ongewenst effect op het centrale zenuwstelsel of respiratoire systeem. Effect
ervan op de cardiovasculaire systeem bij honden bij bewustzijn was beperkt tot
een verlaging van de systolische bloeddruk (SBP), een observatie consistent met
de farmacodynamische profiel van de verbinding.

TAK-491 is geëvalueerd in 17 fase 1 studies en 1 fase 2 studie. De fase
3-programma bestond uit 5 gerandomiseerde, gecontroleerde, monotherapiestudies
van 6 weken of 6 maanden duur; 2 gerandomiseerde, gecontroleerde, 6-weken
durende onderzoeken waarbij TAK-491 werd toegediend met de thiazide-type
diuretica chloorthalidon of de calciumantagonist (CCB) amlodipine en 2
open-label studies tot 56 weken duurden. Resultaten van de fase 3-programma
heeft aangetoond dat, ten opzichte van placebo, de TAK-491 20, 40, en 80 mg
doses te produceren klinisch en statistisch significante vermindering van de
systolische als diastolische bloeddruk (DBP), zoals beoordeeld door zowel de
ambulante bloeddrukmeting (ABPM) en kliniek bloeddrukmetingen. De verschillen
tussen de doses waren hoger voor subgroepen van patiënten worden gekenmerkt
door meer ernstige en / of resistente hypertensie, met inbegrip van zwarte
proefpersonen, patiënten met nierinsufficiëntie en personen met graad 3
hypertensie. In elke studie, de meeste van dehet bloeddrukverlagende effect van
TAK-491 was
waargenomen binnen 2 weken van de behandeling, een plateau van effect werd
bereikt door het algemeen week 4 en
verlagingen werden gehandhaafd tot en met week 6 in kortdurende studies en over
de lange termijn in twee 6-maanden durende studie (en tot 1 jaar in open-label
studies). In twee gecontroleerde studies, gelijktijdige toediening van TAK-491
met chloorthalidon (491-009) en
amlodipine (491-010) heeft aanvullende bloeddrukdaling in vergelijking met
chloorthalidon of amlodipine als monotherapie. In open-label studies,
toevoeging van diuretische therapie bij de behandeling met TAK-491 heeft geleid
tot additionele bloeddrukdaling bij patiënten die niet te bereiken bloeddruk
doelen na aanvang van de TAK-491. In klinische studies werd TAK-491 goed
verdragen bij doseringen tot 320 mg bij gezonde proefpersonen en tot 80 mg bij
hypertensieve patiënten (maximale dosis geëvalueerd in deze populatie).

Het doel van deze fase-3 gerandomiseerde studie, met een dubbel-blinde
behandeling periode van 8 weken duur is het evalueren van de werkzaamheid en
veiligheid van de vaste dosis combinaties van TAK-491 plus chloorthalidon
(40/12.5 mg en 40/25 mg) bij patiënten met een graad 2 of 3 essentiële
hypertensie, wie de gewenste bloeddruk niet bereiken na 4 weken van
single-blind monotherapie behandeling met
TAK-491 40 mg. Het zal dus bepalen of de TAK-491CLD FDC patiënten met
essentiële hypertensie die onvoldoende gereguleerd zijn op 40 mg TAK-491
monotherapie alleen in staat kan stellen de nagestreefde bloeddruk te bereiken.
Patiënten met een graad 2 of 3 hypertensie die niet onder controle te krijgen
is met TAK-491 40 mg monotherapie zullen worden ingeschreven omdat deze
patiënten waarschijnlijk meer baat zullen hebben bij de toevoeging van een
tweede antihypertensivum, in dit geval het diureticum chloorthalidon, om de
gewenste bloeddruk te bereiken. Een FDC verbetert mogelijk de therapie trouw in
vergelijking met het tegelijk uitgeven van twee geneesmiddelen afzonderlijk.

Dit breed opgezette, fase 3, gerandomiseerde onderzoek met een dubbelblinde
behandelperiode van 8 weken is opgezet ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van de vaste dosiscombinaties van TAK-491 plus chloorthalidon
(40/12,5 mg en 40/25 mg) bij patiënten met essentiële hypertensie graad 2 of 3,
die na 4 weken van enkelblinde monotherapie met TAK-496 40 mg niet de
streefwaarde voor de bloeddruk hebben bereikt. De patiënt moet essentiële
hypertensie graad 2 of 3 hebben die onvoldoende is gereguleerd, zoals
gedefinieerd op basis van de gemiddelde, zittende, klinische systolische
dal-bloeddruk:
• >= 160 tot <= 180 mmHg bij patiënten die in de 14 dagen vóór bezoek 1 geen
antihypertensieve medicatie kregen
• >= 150 tot <= 170 mmHg bij patiënten die 1 antihypertensivum gebruiken bij
bezoek 1
• >= 140 tot <= 160 mmHg bij patiënten die 2 antihypertensiva gebruiken bij
bezoek 1
Ongeveer 390-405 patiënten (130-135 per arm) worden gerandomiseerd naar een van
de drie armen met actieve behandeling in ongeveer 130 Europese centra.
De patiënten worden ongeveer 4 weken voor de inclusie in een 4 weken durende,
enkelblinde behandelperiode met 40 mg TAK-491(dag -28 tot dag -1) gescreend.
Direct voorafgaand aan deze enkelblinde behandelperiode met 40 mg TAK-491als
monotherapie nemen alle patiënten deel aan een 2 weken durende, enkelblinde,
placebo-run-inperiode (dag -42 tot dag -29). Patiënten die bij bezoek 1
antihypertensieve medicatie gebruiken, moeten deelnemen aan een additionele
uitwasperiode van 1-2 weken (dag -56 of -49 tot dag -42), voor de wash-out van
hun eerder gebruikte bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Patiënten die 2
antihypertensiva gebruiken, moeten op dag -56 stoppen met het geneesmiddel dat
het langste werkt, en vervolgens op dag -49 met het tweede geneesmiddel.
Patiënten die 1 antihypertensivum gebruiken, moeten op dag -49 stoppen (tenzij
dit geneesmiddel chloorthalidon of amlodipine is, waarmee op dag -56 moet
worden gestopt). Alle patiënten die eerder al bloeddrukverlagende medicatie
gebruikten, dienen minimaal 7 geneesmiddelvrije dagen te hebben vóór de start
van de placebo-run-inperiode. Patiënten die in de 14 dagen vóór bezoek 1 geen
bloeddrukverlagende medicatie hebben gebruikt, kunnen met de
placebo-run-inperiode beginnen zodra alle relevante inclusie- en
exclusiecriteria, inclusief laboratoriumuitslagen, zijn geverifieerd. Patiënten
die andere verboden geneesmiddel gebruiken moeten daarmee stoppen op dag -42.
De patiënten die in aanmerking komen voor de enkelblinde behandelperiode met 40
mg TAK-491als monotherapie (na de placebo-run-inperiode een 24-uurs gemiddelde
systolische bloeddruk [SBP] bij ambulante bloeddrukmeting [ABPM] van 140-175
mmHg met inbegrip van een klinische, zittende SBP-meting van 160-190 mmHg
inclusief), worden daarna 4 weken behandeld met 40 mg TAK-491. Patiënten die na
4 weken monotherapie met 40 mg TAK-491 niet de bloeddrukstreefwaarde hebben
bereikt (gedefinieerd als zittende, klinische dal-SBP >= 140 mmHg), worden op
dag 1 in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar dubbelblinde behandeling
met TAK-491 40 mg alleen, TAK-491CLD 40/12,5 mg of TAK-491CLD 40/25 mg voor 8
weken. Patiënten die na 4 weken enkelblinde monotherapie met 40 mg TAK-491de
bloeddrukstreefwaarde wel hebben bereikt, komen niet in aanmerking voor
randomisering en worden uit het onderzoek genomen.

Innemen van onderzoeks medicatie.

Patiënten waarvan de bloeddruk niet onder controle te krijgen is met TAK-491 40
mg monotherapie zullen worden ingeschreven omdat deze patiënten waarschijnlijk
meer zullen profiteren van de toevoeging van een tweede antihypertensivum, in
dit geval de potente diureticum chloorthalidon, om de gewenste bloeddrukwaarde
te bereiken. Aanvang van de combinatiebehandeling in
deze ongecontroleerde patiënten is in overeenstemming met
hypertensie-richtlijnen.

De uitsluitingscriteria voor het onderzoek waarborgen dat personen met
significante co-morbiditeit (bijv. ernstige hart-en vaatziekten of ernstige
nierziekte) die mogelijk in gevaar kunnen komen door deelname aan het onderzoek
zijn uitgesloten. Daarnaast wordt het serum creatinine wordt gedurende de
gehele studie. De begeleiding voor het beheer, de intrekking en de follow-up
van patiënten met een creatinine verhogingen wordt verstrekt in Sectie 9.1.8.2
van het protocol. De veiligheid van de patiënt wordt benadrukt door een
gegradeerde bloeddruk toegangscriteria gerelateerd aan een aantal
antihypertensiva die door de patient worden gebruikt, waardoor de kans op
significante terugkerende hypertensie te reduceren, gevolgd door het onthouden
van iedere medicatie gedurende de wash-out periode. Als de patiënt twee
bloeddrukverlagende medicijnen gebruikt, zal da onthouding van medicatie worden
ingezet door het stoppen van de langer werkende medicatie als eerste. Vanwege
de lange halfwaardetijd van chloorthalidon en amlodipine, zal een wash-out
periode van 2 weken voor de start van de placebo inloopperiode vereist zijn.
Patiënten zullen ook thuis hun bloeddruk bepalen gedurende de studie. Ten
slotte zijn terugtrekcriteria duidelijk gedefiniereed voor patiënten bij wie de
bloeddruk bepaalde drempels overschrijdt.