Cardiale sympathische activiteit in het 22q11 deletie syndroom.

Er is een duidelijke relatie tussen de catecholamines dopamine en
noradrenaline, waarbij de productie van zowel dopamine als noradrenaline
afhankelijk is van tyrosine. De omzetting van tyrosine kan worden geremd met
alfa-methylparatyrosine (AMPT), een reversibele tyrosine hydroxylase remmer.
Toediening van AMPT leidt tot lagere concentraties van catecholamines in bloed
en urine.
Een deletie in chromosoom 22q11 komt relatief vaak voor en wordt gekenmerkt
wordt door een variabel klinisch fenotype met onder andere congenitale hart- en
aangezichtsafwijkingen en cognitieve- en gedragsproblemen. Het gen voor het
enzym catechol-O-methyl-transferase (COMT) is een van de genen die in dit
verwijderde stukje chromosoom zit. Dit enzym zorgt voor afbraak van
catecholamines. Mensen met het 22q11 deletie syndroom (22q11DS) hebben dus
slechts één copie van het COMT gen en hebben hierdoor waarschijnlijk een
verstoorde afbraak van catecholamines in vergelijking met controles. Ook na
inname van AMPT is het dopamine metabolisme lager bij mensen met 22q11DS dan
bij gezonde controles.
Omdat COMT ook betrokken is bij de afbraak van noradrenaline lijkt het
waarschijnlijk dat naast dopamine ook noradrenaline verhoogd is bij 22q11DS.
Dit is van belang omdat er een duidelijke associatie bestaat tussen een
verhoogde concentratie van noradrenaline en het voorkomen van
hartritmestoornissen. Belangrijk hierbij is dat in mensen met 22q11DS
casuïstiek bestaat waarin de relatie tussen het voorkomen van
hartritmestoornissen en een verhoogde concentratie van noradrenaline beschreven
wordt. Recent is tevens gebleken dat 22q11DS ook geassocieerd is met plotse
dood. Op dit moment is er echter geen kennis over de cardiale sympatische
activiteit in patiënten met 22q11DS.
Het bepalen van de concentratie noradrenaline in het hart is mogelijk met
123I-meta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG). Wij veronderstellen dat bij 22q11DS
de concentratie van noradrenaline in het hart verhoogd is, met als gevolg een
verlaagde opname van 123I-MIBG in het hart door downregulatie van de
pre-synaptische gelegen noradrenaline reuptake transporter (NET). Bovendien is
het te verwachten dat door depletie m.b.v. AMPT de pre-synaptische concentratie
van noradrenaline snel zal dalen met als gevolg een toename van de 123I-MIBG
heropname via de gereactiveerde NET. Het belang van dit onderzoek ligt in het
feit dat er een duidelijke relatie bestaat tussen een verhoogde cardiale
sympathische activiteit en het voorkomen van hartritmestoornissen. In hoeverre
een verhoogde cardiale sympathische activiteit in 22q11DS geassocieerd is met
het verhoogde risico op (fatale) hartritmestoornissen is niet bekend.

Doel van deze studie is het in beeld brengen van cardiale sympathische
activiteit bij mensen met 22q11DS en het effect van catecholamine depletie
hierop.

Catecholamine depletie wordt bereikt door orale toediening van de reversibele
tyrosine hydroxylase remmer *-methylparatyrosine (AMPT). Alle deelnemers zijn
geblindeerd voor toediening van AMPT. Ze krijgen op een van twee dagen AMPT
toegediend en op de andere dag een placebo. Voorafgaand aan de orale toediening
van AMPT/placebo worden bloed en vragenlijsten afgenomen en daarna worden
tabletten op een vasttijdstip toegediend. Na de laatste inname van AMPT/placebo
wordt opnieuw bloed afgenomen. De 123I-MIBG scans zullen worden gemaakt 15
minuten en 4 uur na de laatste gift van AMPT.

- Mogelijke bijwerkingen van AMPT zijn vermoeidheid, stijfheid (extrapyramidale
symptomen), onrust en dysforie. Alle bijwerkingen van AMPT zijn reversibel en
relatief mild in de concentratie zoals in deze studie gebruikt gaat worden.

- De hoeveelheid radioactiviteit die de deelnemers krijgen toegediend valt
binnen de internationale limieten zoals die gesteld zijn voor proefpersonen.
Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat men als proefpersoon niet vaker dan
eenmaal per jaar aan een dergelijke stralenbelasting mag worden blootgesteld.

- Er zijn voorzover bekend geen bijwerkingen bekend van het MIBG in de
hoeveelheid zoals die
wordt toegediend.