De zes minuten ondersteunde fiets test met armen en benen: haalbaarheid, validiteit, herhaalbaarheid, en responsiviteit bij kinderen met neuromusculaire en metabole ziekten.

Meer en meer klinische studies worden uitgevoerd in patiënten met
neuromusculaire aandoeningen, meestal met behulp van rationele therapieën op
basis van grondige kennis van de pathofysiologie en de moleculaire
veranderingen.

Om het effect van deze experimentele interventies op de gezondheid toestand van
de patiënt te bepalen, is het belangrijk te beschikken over betrouwbare
meetinstrumenten. Functionele uitkomstmaten zijn een afspiegeling van de
functionele mogelijkheden van de patiënt in het dagelijks leven. Deze
uitkomstmaten kunnen ingedeeld worden in: vragenlijsten, getimede testen,
behendigheid testen en functionele testen. Omdat de inspanningscapaciteit de
meest gebruikte functionele uitkomst is in de huidige klinische trials voor
neuromusculaire en metabolische ziekten en uithoudingsvermogen is naar onze
mening zeer gevoelig is voor algemene progressie van de ziekte, is het
belangrijk om een uitkomstmaat te valideren die haalbaar en gevoelig is voor
veranderingen.

Bij volwassenen is de gouden standaard voor het meten van de capaciteit voor
lichaamsbeweging een incrementele werkbelasting oefening test op een
elektronisch afgeremde, trapfrequentie-onafhankelijke fietsergometer de piek
werksnelheid te meten, parallel met het meten van zuurstofopname en hartslag.
Bij jonge of zieke kinderen is deze test is niet haalbaar en te belastend.
Bovendien, omdat de meeste dagelijkse activiteiten worden uitgevoerd op
submaximale niveau van de inspanning, denken wij dat de submaximale functionele
test een betere afspiegeling zijn van de fysieke capaciteit en de mogelijkheid
om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren.

Op dit moment is de 6-minuten looptest (6MWT) is de meest gebruikte test om de
inspanningstolerantie te testen. In deze test worden kinderen gevraagd om zover
mogelijk te lopen (niet rennen), in 6 minuten. De test heeft een hoge
correlatie met de gestandaardiseerde maximale incrementele inspanningstest op
een loopband bij gezonde adolescenten, en met aërobe fitheid bij gezonde
schoolkinderen. De 6MWT hangt ook samen met aërobe fitheid bij kinderen met
Cystic Fibrosis en had een hoge reproduceerbaarheid bij jongens met Duchenne
spierdystrofie (DMD). Maar zelfs ambulante jongens met DMD hadden hierbij een
hoge kans te vallen. Naast het risico van verwondingen tijdens deze test, zijn
de meeste kinderen met een neuromusculaire of mitochondriale aandoeningen
rolstoel gebonden en niet in staat zijn om 75 meter veilig te lopen. Bovendien
hebben de meeste kinderen met neuromusculaire aandoeningen osteoporose met een
verhoogd risico op fracturen. Dit zal de hoeveelheid van proefpersonen die
kunnen worden opgenomen in de studie met de 6MWT verkleinen.

We ontwikkelden eerder een geassisteerde 6 minuten fietsen test (A6MCT) voor de
armen en benen. Deze test is ook mogelijk voor rolstoelgebonden patiënten. En,
omdat het een geassisteerde test is, is het ook geschikt voor patiënten die
niet in staat om een normale fiets-test doen door spierzwakte, hypotonie of
ernstige inspanningsintolerantie. Hartslag en subjectieve niveau van
vermoeidheid worden gecontroleerd en om gedrags-vermoeidheid en gebrek aan
motivatie uit te sluiten, en de mate van objectieve vermoeidheid gemeten met
oppervlakte EMG. De hartslag wordt ook gebruikt voor controle van de
veiligheid. De a6MCT werd eerder gevalideerd bij gezonde jongens van 6-12 jaar
en in vergelijking met jongens met DMD. In deze studie met gezonde jongens en
bij jongens met DMD, was de validiteit, repoducability was hoog en de test was
haalbaar en betrouwbaar voor jongens met DMD.

Omdat er geen gouden standaard voor inspanningscapaciteit bij kinderen, nemen
we de 6MWT omdat het de meest gebruikte test is met een zeer goede
betrouwbaarheid en een goede correlatie met de gouden standaard voor de
inspanningscapaciteit bij volwassenen. Daarom zullen we correleren de afstand
gelopen in de 6MWT met het aantal omwentelingen van de A6MCTleg/arm om de A6MCT
te valideren. Een nadeel van het kiezen van deze test, is dat we alleen
ambulante patiënten kunnen testen die in staat zijn om veilig te lopen voor de
75 meter. We maken gebruik van verschillende andere functionele (secundaire)
uitkomstmaten om een breder beeld van de (on) mogelijkheden van de patiënten,
wat interessant is in het interpreteren van de waarde van de A6MCT voor de
algemene functionele status van de patiënten te creëren. De Motor Function
Measure is een goed gedefinieerd test van de motorische functies, niet
ziekte-specifiek, maar ontwikkeld voor aandoeningen met slappe parese, en
bewezen valide en gevoelig voor verandering. Steekproefomvang worden berekend
per ziekte, met behulp van het percentage van de voorspelde prestatie op de
6MWT en de verwachte variantie van het aantal benodigde kinderen te
voorspellen. Aangezien er is een veel gebruikte test om follow-up van patiënten
met patiënten met ataxie van Friedreich, namelijk de FARS (geen gouden
standaard), hebben we ook het uitvoeren van deze testen in deze groep.

We kiezen ervoor om een divers pallet van ziekten in onze studie op te nemen.
De belangrijkste groepen zijn de spierdystrofieën en de mitochondriale
aandoeningen (inclusief Friedreich ataxie (FRDA)). We hebben ook gekozen voor
patiënten met aangeboren stoornissen van glycosylering (CDG), een andere
multisysteem ziekte met spierzwakte, hypotonie en milde inspanningsintolerantie
te nemen. Alle ziekten in deze studie zijn zeldzame ziekten, alle van de
belangrijkste interesse in ons centrum. Geen van de groepen hebben nadelige
effecten van lichaamsbeweging, met uitzondering van vermoeidheid en (mogelijke)
spierpijn.

1.1 Doelen en hypothesen

In deze studie willen we de haalbaarheid van de ondersteunde zes minuten
fietstest testen in verschillende groepen van patiënten met een neuromusculaire
en metabole ziekten. Omdat de fiets-test wordt ondersteund, veronderstellen we
dat de test is mogelijk bij kinderen met ernstige spierzwakte of
inspanningsintolerantie. We hebben ook de hypothese is dat binnen deze zes
minuten een verschil tussen de spierzwakte en inspanningsintolerantie gezien
zal worden. In voorgaande studies bij gezonde jongens en jongens met DMD, heeft
de a6MCT al aangetoond dat de test haalbaar is en daarom hopen we dat de test
ook haalbaar is bij jonge kinderen en kinderen met milde cognitieve stoornissen
of gedragsproblemen, aangezien een deel van de geteste jongens vergelijkbare
problemen had.

We streven ook naar de validiteit van de test in de verschillende groepen van
kinderen met een neuromusculaire en metabolische ziekten te testen. De
validatie is echter een moeilijk onderdeel van de studie, aangezien er geen
gouden standaard om uithoudingsvermogen of inspanningscapaciteit bij kinderen
te meten, noch een gouden standaard voor ernst van de ziekte in het algemeen te
meten. Omdat de zes-minuten looptest is een goede en veel gebruikte
uitkomstmaat voor de inspanningscapaciteit bij kinderen, gebruiken we deze test
als een referentie voor de validatie van de zes minuten ondersteunde fiets te
testen. Een eerdere studie heeft reeds aangetoond dat de A6MCT positief is
gecorreleerd aan de 6MWT bij gezonde jongens (manuscript in voorbereiding). Een
kleine steekproef van drie jongens met DMD, die de uitgevoerde 6MWT en a6MCT,
liet dezelfde trend zien. Het gebruik van de 6MWT beperkt onze studie
populatie, want we kunnen alleen maar onderzoeken ambulante patiënten. Om
voldoende patiënten te kunnen werven, hebben we ervoor gekozen om ten minste
50% ambulante patiënten hebben in onze populatie. Bovendien zullen we ook
correleren de bevindingen bij de zes minuten geholpen fietsen test met de veel
gebruikte timed up and go test, invaliditeit tests en de Motor Function
Measure. De Motor Function Measure is de meest betrouwbare en meest gebruikte
uitkomstmaat bij kinderen met slappe parese en bewezen geldig voor diverse
neuromusculaire en metabole aandoeningen. Alle tests (6 minuten fietstest met
armen en benen, de 6-minuten looptest en de getimede up and go test) zijn
eveneens uitgevoerd in gelaagd geselecteerde gezonde meisjes van 6-18 jaar en
jongens van 13-18 jaar, omdat de verzamelde gegevens uit eerdere studies alleen
jongens bevatte. Wij ondersteunen de validiteit van onze test met details over
de neurofysiologie en andere parameters van het uithoudingsvermogen, zoals de
hartslag en de subjectieve vermoeidheid bij patiënten met een pure spierzwakte
(bijv. DMD) en gecombineerd spierzwakte met diepgaande inspanningsintolerantie
(mitochondriale aandoeningen).

De test-hertest reproduceerbaarheid van het A6MCT zal worden beoordeeld door
het herhalen van de test binnen twee weken. Aangezien dit misschien een last is
voor sommige patiënten en hun ouders, is deze hertest is optioneel. Patiënten
geven aan na de eerste testen aan of ze doorgaan met de hertest. Op deze dag
wordt alleen de A6MCT herhaald zal worden bij patiënten met neuromusculaire
aandoeningen, omdat de andere tests zijn al gevalideerd in deze groep. Voor de
patiënten met metabole stoornissen zullen alle testen, behalve voor de MFM
worden herhaald.

De responsiviteit zal worden getest binnen een jaar, aangezien de MFM valide is
voor herhaling binnen een jaar. Op die dag zullen alle testen worden herhaald,
zoals getimede tests, 6MWT en MFM.

De haarlbaarheidstest van de A6MCT zal gedaan worden in achter verschillende
neuromusculare en metabole ziekten. Het primaire doel is om de haalbaarheid te
testen per populatie. Het vergelijken tussen de verschillende groepen is
slechts een secundair doel.

1.2 Relevantie van het onderzoek

Er is nog geen therapie voor Duchenne spierdystrofie, Beckers spierdystrofie,
Limb girdle spierdystrofie, myotone dystrofie, mitochondriale aandoeningen,
Friedreich ataxie, en aangeboren afwijkingen van glycosilering. Wereldwijd
wordt er veel moeite gedaan om een remedie te vinden voor deze zeldzame
ziekten, maar het ontbreken van haalbare en betrouwbare uitkomstenmaten voor
niet-ambulante patiënten maakt de power van deze studies laag. In deze studie
willen we een outcome measure valideren die is naar onze mening een
veelbelovende uitkomst parameter voor neuromusculaire ziekten die spierkracht
en uithoudingsvermogen beperken.

De wetenschappelijke relevantie zal hoog zijn als de test bewijst haalbaar te
zijn en valide voor een of meer groepen van patiënten in deze studie. Omdat de
inspanningscapaciteit een van de belangrijkste uitkomstmaten is voor
neuromusculaire en (vooral voor) mitochondriale aandoeningen, kan de
begunstigde fietsen test een veelbelovende primaire uitkomstmaat zijn voor
toekomstige klinische studies. Veel onderzoekers over de hele wereld lopen aan
tegen het ontbreken van geldige functionele uitkomstmaten voor niet-ambulante
patiënten met neuromusculaire of mitochondriale aandoeningen. Vooral omdat er
meer en meer klinische studies uitgevoerd worden bij deze patiëntengroepen, is
er een behoefte aan een haalbare, valide, relevante en meetbare uitkomstmaat
die is eenvoudig uit te voeren en internationaal gebruikt kan worden.

Deze studie zal ook informatie over de vermoeidheid van patiënten met
neuromusculaire aandoeningen en referentiewaarden geven voor kinderen van 6-18
jaar, zowel in gezonde als zieke personen. Bij jongens met DMD is er een vrij
constante snelheid van het lopen op de 6 minuten looptest.

De studie zal worden uitgevoerd bij kinderen, omdat alle aandoeningen het meest
voorkomen in de kindertijd en de meeste kinderen al in hun vroege tienerjaren
ernstig zijn aangedaan. Bovendien hebben we ons specifiek gericht op de
haalbaarheid van deze uitkomstmaat studie bij kinderen, omdat klinische studies
bij deze ziekten zullen ook worden uitgevoerd in de pediatrische populatie.

1) Om de haalbaarheid van de zes minuten geassisteerde been en arm fietstest te
testen bij patiënten van 6-18 jaar met Duchenne spierdystrofie (DMD), Beckers
spierdystrofie (BMD), Limb girdle spierdystrofie (LGMD), Myotone dystrofie
(MyoD-test ), Spinale Spieratrofie (SMA), mitochondriale aandoeningen (MID),
Friedreich ataxie (FRDA), en aangeboren afwijkingen van glycosylering (CDG). De
test is geslaagd als de test is voltooid (fietsen de volle 6 minuten, eventueel
met pauzes, maar opnieuw op te starten binnen de 15 seconden) zonder
complicaties, zoals pijn of stijfheid.


a) Een gedetailleerd overzicht geven over de patienten waarin de A6MCT niet
haalbaar is (klinische conditie, leeftijd, aanwezigheid van spasticiteit,
hypotonie, gedragsproblemen, mentale achterstand, waarom de test faalde, de
MFM, de 6 minuten loop test en de timed tests)

2) Om de zes minuten geassisteerde been en arm fietsen te testen in
vergelijking met de 6 minuten looptest (algemeen aanvaarde test voor het
uithoudingsvermogen bij kinderen) als een functionele uitkomstmaat bij
patiënten van 6-18 jaar met gezonde controles, DMD, BMD, LGMD, SMA, MyoD, MID,
FRDA en CDG indien nog ambulant. Als de patiënten niet meer veilig kunnen
lopen, zullen we gebruik maken van de MFM naar constructvaliditeit te testen.

3) Om de test-hertest reproduceerbaarheid en responsiviteit van de zes minuten
geassisteerde been en arm fietsen te testen bij patiënten van 6-18 jaar met
DMD, BMD, LGMD, MyoD, SMA, MID, FRDA en CDG te bepalen.

In deze studie zullen patiënten met verschillende neuromusculaire en
metabolische aandoeningen (Duchenne spierdystrofie, Beckers spierdystrofie,
Limb Girdle spierdystrofie, Myotone spierdystrofie, Spinale spierdystrofie,
mitochondriële ziekten, Friedreichse ataxie en Congenitale
Glycosileringsdefecten.) en gezonde controles worden opgenomen.

3.1 Controles
Controle meisjes en adolescente jongens zullen worden geworven door lokale
scholen te benaderen. Als er te veel controles mee willen doen, zal een
gerandomiseerde subset worden getrokken met stratificatie voor geslacht en
leeftijd. Na informed consent (zie 8.2 Recruitment), worden patiënten
gestratificeerd gerandomiseerd in twee groepen. Eerst wordt ze gevraagd om
zover mogelijk te fietsen op de Dynamic fiets in 6 minuten (A6MCT),
gerandomiseerd voor de armen van de benen als eerste. Er zal een pauze van 15
minuten tussen de armen en benen worden gehouden. Bij alle kinderen zal de
hartslag worden gecontroleerd en de subjectieve vermoeidheid zal worden
afgenomen. Na een pauze van 30 minuten en een glas limonade, worden de
controles gevraagd om zoveel mogelijk te lopen in 6 minuten (6MWT). Na een
pauze van 10 minuten, de getimede up and go en 10 meter looptest wordt
uitgevoerd in beide groepen.

3.2 Patiënten
Patiënten zullen worden geworven in onze poliklinieken of via
patiëntenorganisaties (zie 8.2 Recruitment). Patiënten zal gevraagd worden om
op onze polikliniek te komen. Als de patiënt heeft een rolstoel voor lange
afstanden, worden ze gevraagd om deze gebruiken om de mogelijkheid van
vermoeidheid op voorhand te verminderen. Na informed consent, worden patiënten
in de studie opgenomen. De Brooke en Vignos schaal wordt ingevuld. Vervolgens
worden de patiënten gestratificeerd gerandomiseerd in twee groepen, de armen
eerste of benen eerst. Eerst worden de patiënten gevraagd om zowel A6MCTs uit
te voeren. Er zal een pauze tussen de been en arm test zijn van 15 minuten.
Vermoeidheid zal worden bewaakt door oppervlakte EMG voor vermoeidheid in de
dij spieren, maar ook door hartslag en een subjectieve vermoeidheid schaal te
controleren. Na een pauze van 30 minuten, wordt de 6MWT uitgevoerd. In deze
test is het toegestaan om te rusten tegen de muur maar om te gaan zitten. Na
een pauze van 10 minuten, zullen de getimede tests en de MFM worden uitgevoerd
in beide groepen.
Bij alle testen, zullen twee onderzoekers aanwezig zijn om de kinderen te
ondersteunen en hen te vangen als ze zouden kunnen vallen tijdens de 6MWT. De
validatie tests zullen ook uitgevoerd worden in kinderen waarbij de A6MCT niet
haalbaar was, omdat wij willen definieren in welke groep de A6MCT niet haalbaar
was.

Zowel gezonde controles en patiënten wordt gevraagd te bellen in geval van
ernstige bijwerkingen, zoals ernstige spierpijn of vermoeidheid. Patiënten
worden een week na de tests gebeld om te vragen om nadelige effecten van de
tests.

Kinderen zullen niet direct profiteren van deze studie. Echter, voor de
toekomst van de therapeutische trials bij kinderen met neuromusculaire en
metabole ziekten, zal dit onderzoek van grote waarde zijn. Omdat
uithoudingsvermogen een uitkomst is die relevant is voor de patiënt en zijn
kwaliteit van leven, en het is een niet-invasieve manier van meten is, is het
een veelbelovende techniek is om gebruikt te worden in de toekomstige klinische
studies. De uitkomsten van dit onderzoek kunnen ook worden gebruikt voor advies
over meer op de patiënt afgestemde oefeningen in de reguliere fysiotherapie.
Omdat de meeste patiënten die wij bestuderen niet overleven tot in de
volwassenheid, of de functionele mogelijkheden zijn heel anders op volwassen
leeftijd in vergelijking met de kindertijd, zijn we afhankelijk van kinderen om
ons onderzoek uit te voeren. In de eerdere studie vonden de patiënten de
fietstest leuk.
We verwachten niet dat grote risico*s zijn in onze studie. Aangezien wij
patiënten includeren in de looptest die veilig 75 meter kunnen lopen, zal ook
de 6 minuten looptest veilig zijn. Echter, er is altijd een risico op vallen.
Ook worden patiënten met een ernstige cardiomyopathie uitgesloten. Er zijn geen
ernstige bijwerkingen van de korte oefeningen in een van de groepen, afgezien
van vermoeidheid en spierpijn. De inspanning van de oefeningen kan worden
vergeleken met buiten spelen of met fysiotherapie. Ook proberen we om de
negatieve gevolgen van de oefeningen te voorkomen door regelmatige pauzes.
Patiënten wordt gevraagd om voor de revalidatie polikliniek komen voor drie
uur. De tests nemen samen ongeveer 45 minuten in totaal, is er tijd om te
rusten en iets te drinken tussen alle tests (in totaal ongeveer 2 uur).