Een fase 3, dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek waarin het gebruik van meerdere kuren Aztreonam oplossing voor inhalatie/Aztreonam 75 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor verstuiving wordt geëvalueerd bij proefpersonen met non-CF-bronchiëctasie en gramnegatieve endobronchiale infectie

Bronchiëctasie is een ziekte van de longen die naar het meest prominente
morfologische kenmerk ervan is vernoemd: onomkeerbare verwijding van de bronchi
en de bronchioli. Een vaak voorkomend pathofysiologisch kenmerk van
bronchiëctasie is een chronische cyclus van transmurale infectie en ontsteking.
De luchtweg raakt gecompromitteerd door een intrinsiek defect of een extrinsiek
insult, leidend tot weefselletsel rechtstreeks als gevolg van het infectieuze
organismen of gemedieerd door de respons van de gastheer. Het weefselletsel
veroorzaakt verdere compromittering van de luchtwegen en verergering van de
infectie, wat uiteindelijk leidt tot een toename van de ontsteking en tot
longbeschadiging. Ongeacht de specifieke etiologie wordt aangenomen dat deze
'vicieuze cirkel' de onderliggende reden is voor zowel de kenmerkende
pathologische wijzigingen van bronchiëctasie en de klinische sequelae ervan.
Er zijn sterke aanwijzingen voor het voordeel op lange termijn van behandeling
met antibiotica bij patiënten met bronchiëctasie op basis van een meta-analyse
van bestaand klinisch onderzoek; in sommige gevallen tonen deze onderzoeken
significante symptomatische en functionele verbetering, waarschijnlijk als
gevolg van de significante bacteriedoding die wordt waargenomen. De bestaande
mogelijkheden voor onderhoudstherapie met antibiotica bij patiënten met
bronchiëctasie zijn echter beperkt, en geen van deze zijn specifiek voor deze
indicatie goedgekeurd. Geplande therapie met intraveneuze antibiotica is duur,
onpraktisch en vaak onderhevig aan significante risico's van toxiciteit en
ontwikkeling van resistentie. Bepaalde orale middelen bieden mogelijkheden voor
gebruik als onderhoudstherapie, maar de veiligheid en werkzaamheid op lange
termijn bij non-CF-bronchiëctasie zijn of onbekend of in hoge mate verdacht
vanwege de zorgen over ontwikkeling van resistentie.
AZLI is een nieuwe formulering van aztreonam, dat uitgebreid is gebruikt als
parenterale therapie bij infecties die zijn veroorzaakt door een breed scala
aan gramnegatieve bacteriën. In klinisch onderzoek is AZLI toegediend via het
eFlow®-vernevelsysteem. Het eFlow-vernevelsysteem is een vernevelaar voor
meermalig gebruik door één patiënt, dat gebruik maakt van een vibrerend
geperforeerd membraan om een aerosol te genereren. De eFlow is
eenonderzoekshulpmiddel in de VS en is CE-gekeurd in Europa. De eFlow is zowel
in de VS als in de EU goedgekeurd onder de handelsnaam Altera®.
Op basis van de waargenomen werkzaamheid en veiligheid van AZLI binnen een
volwassen CF-populatie en de significante overlapping van pulmonale
pathofysiologie bij patiënten met CF- en non-CF-bronchiëctasie vertegenwoordigt
AZLI een mogelijke behandeloptie voor patiënten met bronchiëctasie en een
gramnegatieve endobronchiale infectie. De resultaten van de klinische ervaring
met AZLI bij proefpersonen met bronchiëctasie (GS-US-219-0102) ondersteunen dit
concept ook.

Dit onderzoek is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van
Aztreonam oplossing voor inhalatie/Aztreonam 75 mg poeder en oplosmiddel voor
oplossing voor verstuiving (AZLI) bij proefpersonen met non-CF-bronchiëctasie
en gramnegatieve endobronchiale infectie.

Dit is een fase 3, dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek bij proefpersonen met bronchiëctasie en
gramnegatieve endobronchiale infectie. Dit onderzoek bestaat uit 10 geplande
bezoeken met een totale onderzoeksduur van 30 weken.
Ingesloten patiënten worden gerandomiseerd met een 1:1 toewijzing om
geblindeerd AZLI of placebo te ontvangen, en blijven in dezelfde behandelarm
tot aan het open-label-deel van het onderzoek. Proefpersonen die na bezoek 2
een verergering van de ademhalingsverschijnselen en/of -symptomen ervaren,
kunnen naar de discretie van de onderzoeker met niet tot het onderzoek
behorende antibiotica worden behandeld, zonder dat deelname aan het onderzoek
hoeft te worden beëindigd.
Bij bezoek 2 beginnen de proefpersonen met de eerste van twee dubbelblinde,
placebogecontroleerde behandelingskuren van 28 dagen. Elke
placebogecontroleerde kuur wordt gevolgd door een 28 dagen durend interval
zonder behandeling. Na het voltooien van beide placebogecontroleerde kuren
ontvangen alle proefpersonen een 28 dagen durende open-label kuur met AZLI, en
komen aan het einde van de 28-daagse behandelperiode en 4 en 8 weken na de
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel terug naar het ziekenhuis.

Er zijn twee placebogecontroleerde behandelkuren van 28 dagen gepland, gevolgd door een 28 dagen durende open-label behandelkuur met AZLI. AZLI/placebo dient driemaal daags te worden toegediend (TID) gedurende 28 dagen per kuur, met een minimum van 4 uur tussen doses. Elke dosis moet worden voorafgegaan door toediening van een kortwerkende inhalatiebronchodilatator. AZLI wordt toegediend via het eFlow®-vernevelsysteem.

Er vinden 10 geplande ziekenhuisbezoeken plaats. Geplande bezoeken omvatten ook
screening voorafgaand aan randomisatie, beoordelingen met een interval van 14
dagen tijdens de eerste placebogecontroleerde kuur en daarna eens per 28 dagen.
De onderzoeksprocedures bestaan onder meer uit het afnemen van de Quality of
Life Questionnaire - Bronchiectasis vragenlijst (QOL-B) en de 6-Minute Walk
Test (6MWT) tijdens elk ziekenhuisbezoek. Bij elk gepland bezoek wordt na
toediening van een bronchodilatator spirometrie verricht; daarnaast wordt bij
de bezoeken 2 en 7 de spirometrie herhaald na toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel in het ziekenhuis. Voor microbiologische beoordelingen
wordt bij elk bezoek sputum verzameld. Bij elk bezoek worden ongewenste
voorvallen (inclusief ziekenhuisopnames) en gebruik van comedicatie beoordeeld.
Voor standaard laboratoriumonderzoek wordt bij de bezoeken 1, 2, 4, 6, 8 en 10
bloed afgenomen.