Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van dagelijkse dosering gedurende 6 dagen van verneveld RPL554 0.018 mg/kg (6X) in patiënten met allergisch astma.

RPL554 is een duale remmer van twee subtypes (3 en 4) fosfodiesterase (PDE)
enzymen. Deze twee subtypes zijn betrokken bij inflammatoire respiratoire
ziekten, zoals allergisch asthma en rhinitis. PDE 3 remmers hebben broncho
dilatoire effecten, terwijl PDE4 remmers anti-inflammatoire eigenschappen
hebben. Farmacologisch bewijs uit dierproeven suggereert dat RPL554
therapeutisch effectief zou kunnen zijn bij allergisch astma en rhinitis.
Een gecombineerde fase I/II studie, opgezet om te kijken naar de veiligheid en
het klinische effect van RPL554 bij een dosis range van 0.003 to 0.072 mg/kg in
een adaptieve studieopzet, is in 2009 afgerond op het CHDR in Leiden,
Nederland. Uit deze studie blijkt dat RPL554 zowel veilig en zelfs al effectief
is bij een enkele geïnhaleerde dosering (0.003-0.018 mg/kg) in 18 gezonde
vrijwilligers, 16 allergisch astmaten en 10 patiënten met allergische rhinitis.
In 16 mannelijke patiënten met klinisch stabiel mild tot matige allergisch
astma, een enkele geïnhaleerde dosis van RPL554 (3X = 0.009 mg/kg en 6X = 0.018
mg/kg) werd een bronchodilatoir effect gezien met een gemiddelde maximale
toename van de FEV1 van 15% tov baseline, en met daarnaast een bronchiaal
beschermend effect blijkend uit een gemiddelde toename van de PC20 methacholine
van bijna 1.5 verdubbelende doseringen tov placebo.
In een nog recentere studie, ook uitgevoerd op het CHDR in Leiden, werd
onderzocht in twee groepen van elk 10 allergisch astmaten, of verneveld PRL554
in twee enkele hogere geïnhaleerde doseringen van 0.036 mg/kg (12X) en 0.072
mg/kg (24X), veilig was en effectief. De maximale toename in longfunctie was
voor beide groepen vergelijkbaar met eerdere resultaten waarbij 0.018 mg/kg
(6X) werd toegediend. Er werden geen belangrijke bijwerkingen gezien, behalve
een toename in de hartfrequentie bij de 0.072mg/kg (24X) groep.
In toekomstige studies zal RPL554 als onderhoudstherapie worden getest op
ontstekingsremmende eigenschappen waarbij meerdaagse doseringen noodzakelijk
zullen zijn. Deze onderzoeken kunnen alleen uitgevoerd worden indien het
voorkomen van tachyphylaxis niet plaatsvindt.

In dit onderzoek wordt gedurende 6 dagen bij maximaal 16 astma patiënten een
dosis RPL554 (0.018 mg/kg) toegediend door middel van verneveling. Onderzocht
wordt of RPL554 na meerde dagen toediening nog even effectief is.

Dit is een single blind, eenarmige fase 2 studie waarbij RPL554 0.018 mg/kg
(6X) gedurende 6 dagen eenmaal daags wordt toegediend aan patienten met
allergisch astma. De longfunctie gemeten over 6 uur op dag 1, en wordt
vergeleken met de longfunctie op dag 3 en 6.

RPL554 of placebo

Bij de medische keuring kunnen klinische significante afwijkingen gevonden
worden, de methacholine provocatie testen kunnen voor benauwdheid zorgen.