Het verkrijgen van zowel initiele klinische als immunologisceh en (immuno-) histologische informatie over de activiteit van dovitinib tegen HCC. Tevens, nieuwe "targeted" therapie is tot nu toe vrijwel uitsluitend toegepast bij patienten…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Toxiciteit en veiligheid van dovitinib (alle graden en graad 3 of 4
toxiciteit).
2. Tumor respons volgens RECIST criteria (versie 1.1) na 4 weken behandeling,
zoals bepaald op basis van CT-opnames en veranderingen van intra-tumorale bloed
flow, gemeten door CT perfusie imaging.
3. Histopathologie van HCC preparaten verkregen na 4 weken behandeling met
dovitinib (vergelijking met biopsie voor behandeling. parametrs: tumor necrose,
percentage van vitale tumorcellen, vasculaire densiteit).
Secundaire uitkomstmaten
1. Progressie vrije overleving van lokale relapse.
2. Immunohistochemie: veranderingen van FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, bFGF,
FGF19, HGF,
PLGF, cleaved caspase-3, Ki-67, CD31, pERK, M30/M65, and correlation with
clinical data.
3. Veranderingen van plasma concentraties VEGF, basic FGF, soluble VEGFR1,
soluble VEGFR2, FGF2,
FGF23, FGF19, HGF, cKit, en inhibitie van ERK (extracellular receptor kinase),
phosphorylering in PBMC*s (voor behandeling, dag 15, dag 26 en 1 maand na
lokale behandeling) en correlatie met klinische data.
Achtergrond van het onderzoek
Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de vijfde meest voorkomende kanker bij
mannen en de achtste meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen over de hele
wereld. Naar schatting 748.000 nieuwe gevallen worden jaarlijks
gediagnosticeerd (2008). HCC komt het meest voor in Afrika bezuiden de Sahara,
Zuidoost-Azië en de Amazonegebied en meer dan de helft van het aantal patiënten
wereldwijd worden uit China geraporteerd. In westerse landen komt HCC veel
minder frequent voor, terwijl in Nederland HCC voor 0,5% van alle vormen van
kanker verantwoordelijk is. In 2005 werden 330 nieuwe gevallen van leverkanker
in Nederland gediagnosticeerd, 220 mannen en 110 vrouwen. Bekende
risicofactoren voor hepatocellulair carcinoom zijn hepatitis B en C infecties,
alcoholische levercirrose, hemochromatose, patiënten met acute en chronische
phorphyrie, tyrosinemie type I, alfa-1-antitrypsine-deficiëntie en chronische
inname van voedingsmiddelen die besmet zijn met Aspergillus flavus, aflatoxine
en de algen toxine microcystine.
Wereldwijd bedraagt de geschatte 5-jaars overleving **ongeveer 7% en 698.000
sterfgevallen per jaar zijn toegeschreven aan HCC (2008). De meerderheid van de
HCC patiënten (> 80%) presenteert zich met gevorderde of inoperabele ziekte. Op
het moment van de diagnose zijn in 75% van de patiënten zijn de levertumoren
multifokaal. Genezing en lange-termijnsoverleving van patiënten met HCC wordt
alleen bereikt bij patiënten bij wie radicale lokale therapie kan worden
bereikt. Chirurgische resectie is mogelijk in slechts 5% van de patiënten en
bij deze patiënten varieert de 5-jaarsoverleving van 40% tot 90%. In het
algemeen hebben patiënten met een solitaire HCC van minder dan 5 cm of
multifocale laesiesbeperkt tot één leversegment of de linker leverkwab, zonder
vasculaire invasie, in aanwezigheid van goede leverfunctie, de beste
resultaten. Orthotope levertransplantatie kan worden overwogen bij patiënten
met een tumor kleiner dan 5 cm of maximaal 3 tumoren, allen met een diameter
kleiner dan 3 cm. Deze HCC patiënten hebben overlevingskansen vergelijkbaar met
die patiënten die een levertransplantatie ondergaan voor eindstadium
leverziekte in de afwezigheid van HCC, met 5-jaarsoverleving van 75%.
In de afgelopen jaren zijn minimaal invasieve lokale ablatieve modaliteiten met
radiofrequente thermische energie (RF), (chemo-) embolisatie, ethanol,
azijnzuur, cytostatica, laser of straling (stereotactische radiochirurgie)
ingevoerd, ook leidend tot een 5-jaars overleving van meer dan 40%. Dergelijke
lokale therapeutische modaliteiten worden steeds meer toegepast in de
pretransplantatie setting met als doel het tijdsinterval tot transplantatie te
overbruggen, bij een wachttijd totdat er een geschikte lever beschikbaar komt
oplopend tot maximaal 2 jaar ("bridge to transplantation).
Neo-adjuvante systemische therapie is op grote schaal gebruikt om het
slagingspercentage van lokale therapieën van primaire tumoren te vergroten door
down-staging van de primaire tumor en de uitroeiing van occulte metastasen op
afstand. In tegenstelling tot de adjuvante setting, kunnen de effecten van de
behandeling worden gemeten en onnodige behandeling kan worden vermeden in het
geval van ongevoeligheid van de tumor voor de gegeven medicatie. Er is
uitgebreid bewijs voor de werkzaamheid in veel vormen van kanker (bijvoorbeeld
borstkanker, eierstokkanker, diverse gastro-intestinale tumoren), zich
vertalend in toepassing van een dergelijke behandeling in de huidige gangbare
praktijk bij veel typen tumoren. Echter, tot nu toe is geen duidelijk bewijs
gevonden voor het nut van neo-adjuvante systemische terapie bij HCC. Dit is
gerelateerd aan de ongevoeligheid van HCC voor de traditioneel gebruikte
chemotherapie en hormonale therapie. Bij
patiënten met gevorderde ziekte zijn een groot aantal studies uitgevoerd met
de meeste klassen van cytostatica. Geen enkele cytostaticum of een combinatie
van cytostatica heeft zich effectief bewezen bij de behandeling van HCC.
Responspercentages zijn over het algemeen laag en de duur van de respons is
kort. De meest gebruikte monotherapie bij gevorderd HCC is doxorubicine met een
responspercentage van ongeveer 5 - 15% en een mediane overleving van 3-4
maanden. Andere veelgebruikte cytostatica zijn cisplatin, 5-fluorouracil,
capecitabine en gemcitabine. Combinatie-chemotherapie schema's hebben over het
algemeen een iets hogere respons dan monotherapie schema's maar bieden geen
overlevingsvoordeel terwijl de toxiciteit groter is. Ook grote gecontroleerde
studies in de 90's en 00's hebben geen langere overlevingstijden bij patiënten
behandeld met tamoxifen, octreotide of interferon aangetoond.
In de afgelopen jaren zijn meerdere geneesmiddelen ontwikkeld die veelbelovende
activiteit hebben tegen de rijk gevasculariseerde hepatocellulaire carcinoom,
aangrijpend op belangrijke cellulaire signaleringsroutes die betrokken zijn bij
groei en proliferatie van HCC. Doelen van deze geneesmiddelen omvatten de
receptoren van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), bloedplaatjes
afgeleide groeifactor (PDGF), epidermale groeifactor (EGF), hepatocyt
groeifactor (c-Met), en de Insulin-achtige groeifactor (IGF), en
signaaltransductiewegen die verantwoordelijk zijn voor de proliferatie,
invasie, metastasering of overleving van tumorcellen, zoals de Raf / MEK / ERK,
P13K/Akt/mTOR route en JAK / STAT signaalweg. Sorafenib, een multikinase
tyrosine kinase remmer van de RAF
serine / threonine kinases en de VEGFR1-3, PDGFR-beta, c-Kit (stamcellen
factor receptor), en p38 tyrosine kinases, is tot nu toe het enige geneesmiddel
dat in staat is gebleken de overleving van patiënten met uitgebreid HCC te
verlengen. Veel klinische studies zijn gestart met diverse andere TKI's en
andere nieuwe biologicals die interacties hebben met belangrijke
signaleringsroutes betrokken bij de groei en proliferatie van HCC, zoals de
mTOR-remmer everolimus (RAD001), de VEGFR-remmer bevacizumab, en de multikinase
remmers sunitinib en brivanib.
De multikinase remmer Dovitinib heeft interactie met VEGFR1-3, PDGFR-beta,
FGFR1-3, FLT-3 (FMS-like tyrosine kinase-3), cKIT, Ret (gliacellijn afgeleide
neurotrofe factor receptor), TrkA (zenuw groeifactor receptor), en CSF-1
(macrofaag-kolonie stimulerende factor
receptor) RTK's. Meeste van deze doelstellingen een belangrijke rol spelen bij
de groei en proliferatie van HCC. Daarom Dovitinib is een veelbelovend middel
in de behandeling van HCC.
Doel van het onderzoek
Het verkrijgen van zowel initiele klinische als immunologisceh en (immuno-)
histologische informatie over de activiteit van dovitinib tegen HCC.
Tevens, nieuwe "targeted" therapie is tot nu toe vrijwel uitsluitend toegepast
bij patienten met een gevorderd HCC die over het algemeen in een slechtere
klinische conditie verkeren dan patienten die geschikt zijn voor lokale
therapie en die tumoren kunnen hebben met andere biologische karakteristieken
dan in een voregere fase van hun ziekte. Daarom zou deze studie specifieke
informatie kunnen opleveren over de effectiviteit en verdraagzaamheid van
"targeted" therapie met dovitinib in een nieuwe patienten subset.
Onderzoeksopzet
Een open-label fase II onderzoek om de klinische activiteit en veiligheid van
dovitinib te onderzoeken bij patienten met HCC voor lokale therapie.
Patienten zullen worden behandeld met Dovitinib 500 mg/dag per os gedurende 5
dagen per week gedurende een periode van 4 weken waarna lokale therapie zal
worden uitgevoerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met Dovitinib 500 mg/dag per os gedurende 5 dagen per week gedurende een periode van 4 weken voorafgaand aan de lokale behandeling.
Inschatting van belasting en risico
Onderzoekingsbeoordelingen worden verricht op de volgende tijdstippen:
screening, week (W) 2 dag (D) 1 (optioneel), W3D1, W4D1 (optioneel), W4D5, 1
maand na lokale behandeling. Patienten krijgen dovitinib 5 dagen/week gedurende
4 weken of tot onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of staking van deelname
aan het onderzoek om een andere reden.
Risico's:
- toxiciteit als gevolg van gebruik van dovitinib ( met name misselijkheid,
vermoeidheid, diarree en braken);
- Reactie op het gebruik van contrastvloeistof (gebruikt bij CT-/MUGA-scans).
- Bijwerkingen van bloedafnames.
Publiek
Albinusdreef 2
2333 za Leiden
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
2333 za Leiden
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patienten met histologisch of cytologisch bevestigde HCC of HCC gediagnosticeerd op basis van de zogenaamde Barcelona criteria.
2. HCC stadium A or B volgens de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification.
3. Patienten die in aanmerking komen voor lokale therapie: RF-ablatie, chemo-embolizatie of chirurgische resectie
4. ECOG (WHO) performance status 0, 1, or 2
5. Leeftijd >= 18 jaar
6. Tenminste 1 meetbare laesie.
7. Patienten moeten adequate beenmerg reserve hebben, evenals lever- en nierfuncties, zoals gemeten op basis van de volgende laboratroriumvoorwaarden:
• Absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 x 109/L
• Thrombocyten >= 75 x 109/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 6.0 mmol/L
• Serum totaal bilirubine: <= 1.5 x ULN
• Child-Pugh score ten hoogste 6 punten, dus Child-Pugh klasse A, zonder encephalopathie.
• ALT and AST <= 3.0 x ULN
• Serum kreatinine <= 1.5 x ULN of serum kreatinine >1.5 - 3 x ULN als de berekende kreatinineklaring >= 30 mL/min is, gebruikmakende van de Cockroft-Gault formule:
CrCl = [140-age (years)] x weight (kg) / [72 x serum Cr (mg/dL)].
8. Levensverwachting ten minste 3 maanden.
9. Patienten moeten een geschreven informed consent geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patienten s with brain metastases or who have signs/symptoms attributable to brain metastases and have not been assessed with radiologic imaging to rule out the presence of brain metastases
2. Patients with another primary malignancy within 3 years prior to starting study drug, with the exception of adequately treated in-situ carcinoma of the uterine cervix, skin cancer (such as basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or non-melanomatous skin cancer), or superficial bladder tumors (Ta, Tis, and T1)
3. Patients who have received the last administration of an anticancer therapy including chemotherapy, immunotherapy, hormonal therapy and monoclonal antibodies (but excluding nitrosurea, mitomycin-C, targeted therapy and radiation) <= 4 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy
4. Patients who have received the last administration of nitrosurea or mitomycin-C <= 6 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy
5. Patients who have received targeted therapy (e.g. sunitinib, sorafenib, pazopanib) <= 2 weeks prior to starting study drug, or who have not recovered from the side effects of such therapy
6. Patients who have had radiotherapy <= 4 weeks prior to starting study drug, or <= 2 weeks prior to starting study drug in the case of localized radiotherapy (e.g. for analgesic purpose or for lytic lesions at risk of fracture), or who have not recovered from radiotherapy toxicities
7. Patients who have undergone major surgery (e.g. intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic), open biopsy or significant traumatic injury <= 4 weeks prior to starting study drug, or patients who have had minor procedures, percutaneous biopsies or placement of vascular access device <= 1 week prior to starting study drug, or who have not recovered from side effects of such procedure or injury
8. Patients with any of the following concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions which could compromise participation in the study:
• Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including any of the following:
a. History or presence of serious uncontrolled ventricular arrhythmias
b. Clinically significant resting bradycardia
c. LVEF assessed by 2-D echocardiogram (ECHO) < 50% or lower limit of normal (which ever is higher) or multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45% or lower limit of normal (which ever is higher)
d. Any of the following within 6 months prior to starting study drug: myocardial infarction (MI), severe/unstable angina, Coronary Artery Bypass Graft (CABG), Congestive Heart Failure (CHF), Cerebrovascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA), Pulmonary Embolism (PE)
e. Uncontrolled hypertension defined by a SBP >= 160 mm Hg and/or DBP >= 100 mm Hg, with or without anti-hypertensive medication(s)
• Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of dovitinib (e.g. ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection)
• Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV testing is not mandatory)
• Patients who are currently receiving anticoagulation treatment with therapeutic doses of warfarin
• Other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions (e.g. active or uncontrolled infection, uncontrolled diabetes) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol
9. Pregnant or breast-feeding women
10. Women of child-bearing potential, who are biologically able to conceive, not employing two forms of highly effective contraception. Highly effective contraception (e.g. male condom with spermicidal jelly, foam suppository or film, diaphragm with spermicide) must be used by both sexes during the study and must be continued for 8 weeks after the end of study treatment. Oral, implantable, or injectable contraceptives may be affected by cytochrome P450 interactions, and are therefore not considered effective for this study. Women of child-bearing potential, defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy or who have not been naturally postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., who has had menses any time in the preceding 12 consecutive months), must have a negative serum pregnancy test <= 14 days prior to starting study treatment and must use two forms of highly effective contraception (also applicable to their partners who are biologically able to conceive).
11. Fertile males not willing to use contraception, as stated above
12. Patients unwilling or unable to comply with the protocol
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-002445-36-NL |
| CCMO | NL36964.058.11 |