Een dubbelblinde studie met oplopende enkelvoudige en meervoudige doseringen, dat de veiligheid, verdraagzaamheid, pharmacodynamiek, pharmacodynamiek en effect van voedsel onderzoekt van EVP-0962 in gezonde vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, EVP-0962, is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden om het ziekteproces af te remmen bij patiënten met
de ziekte van Alzheimer. De onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de
ontwikkelingsfase.
Bij ongeveer één op de 10 mensen van 65 jaar en ouder komen ziekten met leer-
en geheugenproblemen voor. Daarmee zijn ziekten met leer- en geheugenproblemen
een groeiend probleem in een vergrijzende bevolking. Bij de ziekte van
Alzheimer gaan hersencellen dood die belangrijk zijn voor het geheugen. Een
reden zou kunnen zijn dat er lange vezels ontstaan in de hersenen die giftig
zijn voor de hersencellen. Abeta42 is een lichaamseigen eiwit in de menselijke
hersenen waaruit deze lange vezels ontstaan. Abeta42 wordt gemaakt door Gamma
secretase, een eiwit in de hersenen.
EVP-0962 is ontwikkeld om de ziekte van Alzheimer te behandelen door het
verminderen van gamma-secretase, en daarmee het ontstaan van giftige lange
vezels. Het verminderen van het giftige Abeta42 kan mogelijk de voortgang van
de ziekte verminderen en daarmee het ontstaan vertragen van de leer- en
geheugenproblemen bij de ziekte van Alzheimer.

Primair:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en een voedseleffect van
EVP 0962 na enkelvoudige en meervoudige oplopende doses; toediening bij gezonde
vrijwilligers.

Secundair:
Het bepalen van het farmacokinetische profiel van enkelvoudige en meervoudige
orale doseringen van EVP 0962 en het beoordelen van het farmacokinetisch
profiel van de acyl glucuronide metaboliet van EVP-0962.
De beoordeling van de farmacodynamische effecten van EVP 0962 op het centrale
zenuwstelsel met behulp van kwantitatieve elektro-analyse en het meten van de
gemoedstoestand.
Om te beoordelen of de biologische beschikbaarheid van EVP-0962 wordt beïnvloed
door voedsel.

Design
Een dubbel-blinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie, bestaande
uit een eenmalige oplopende doses (SAD) met geïntegreerde effect van voedsel
deel, en een meervoudige oplopende doses; (MAD) deel. In het SAD deel zullen
Cohort 1 en 2 met 8 personen (6 proefpersonen op actieve en 2 in de
placebogroep) worden behandeld met oplopende doseringen in een wisselende
panel-ontwerp met een wash-out van ten minste 7 dagen tussen de doseringen. In
groep 1, zullen voor risicobeperkende doeleinden, in eerste instantie 2
vrijwilligers (een actieve, een placebo) worden gedoseerd en na een 24-uurs
toezicht op de veiligheid, zal de rest van groep 1 worden gedoseerd. In groep 3
worden 8 personen (6 vrijwilligers op actieve en 2 in de placebogroep) eenmalig
gedoseerd in 1 periode ; in het MAD deel zullen 5 groepen van 12 vrijwilligers
(9 vrijwilligers op actieve en 3 bij placebo) en 1 groep van 12 ouderen (9
vrijwilligers op actieve en 3 bij placebo) worden gedoseerd met oplopende
doseringen.

SAD deel
Procedures en evaluaties
Screening en nakeuring:
klinische labtesten, test voor bloed in de ontlasting, volledig lichamelijk
onderzoek, vitale functies, ECG; voorkeuring: medische voorgeschiedenis,
zwangerschapstest (bij vrouwen), screening EEG, testen naar verdovende
middelen, urine alcohol test, HBsAg, anti HCV, anti-HIV-1 / 2 ; test naar
verdovende middelen en urine alcohol test, lichamelijk onderzoek, klinisch
labtesten 12-lead ECG, zwangerschapstest (bij vrouwen) en vitale functies te
worden herhaald bij elke binnenkomst

Observatieperiode:
Groepen 1 en 2: 3 perioden, elke periode in de kliniek van -17 h tot 48 uur na
toediening van het onderzoeksmiddel
Groep 3: een periode in de kliniek van -17 h tot 48 uur na toediening van het
geneesmiddel

Bloedonderzoek:
voor de farmacokinetiek van EVP-0962 en acyl glucuronide metaboliet in het
plasma: pre-dose en bij 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 36 en 48 uur na toediening.
Voor amyloïde analyses in het plasma: elke period pre-dose en 1, 2, 4, 8 en 24
uur na dosering

Urine-onderzoek:
voor de farmacokinetiek van EVP-0962 en acyl glucuronidemetaboliet: pre-dose en
in de 0-4, 4 tot 8, 8-12, 12-24 en 24 -48 uur verzameling intervallen na de
dosering

Farmacodynamiek
qEEG: pre-dosis en op 1, 2, 3, 4, 6, 8 en24 uur na toediening;
Bond en Lader VAS: elke periode pre-dosis en 1, 2, 4, 8 en 24 uur na dosering;

Beoordelingen van de veiligheid:
bijwerkingen: gedurende de studie; vitale functies: pre-dose en op 1, 2, 3, 4,
5, 6, 8, 24 en 48 uur na toediening; 12-lead ECG: 1, 4, 8 , 24, en 48 uur na de
dosering lichamelijk onderzoek: 48 uur na toediening; klinisch laboratorium: 48
uur na de dosis

Bioanalyse:
analyse van plasma-en urine monsters voor EVP 0962 en acyl
glucuronidemetaboliet met behulp van gevalideerde methoden PRA
analyse van plasma-monsters voor amyloïde met behulp van een gevalideerde
methode door de Sponsor.

MAD deel:
Screening en nakeuring:
klinisch lab testen, test voor bloed in de ontlasting, volledig lichamelijk
onderzoek, vitale functies, ECG; voorkeuring: zwangerschapstest (bij vrouwen)
medische voorgeschiedenis, screening EEG, testen naar verdovende middelen,
urine alcohol test, HBsAg, anti HCV, anti-HIV-1 / 2 ; testen naar verdovende
middelen en urine alcohol test, lichamelijk onderzoek, klinisch labtesten,
12-lead ECG, zwangerschapstest (bij vrouwen)
en vitale functies te worden herhaald bij de binnenkomst

Observatieperiode:
een periode in de kliniek van 17 uur vóór de eerste toediening op dag 1 tot 72
uur na de laatste toediening op dag 14

Bloedmonsters:
voor pharmacokinetiek van EVP-0962 en de acyl glucuronide metaboliten in
plasma: pre-dose en 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 36 and 48 h
post-dose op dag 1 en 14 ; extra monsters :pre dose op dag 7, 10 en 13
analyse inclusief amyloid peptides: iedere periode pre dose en 1, 2, 4, 8 en 24
h uur na dosering op dag 1 en 14

Urine-onderzoek: voor de farmacokinetiek van EVP-0962 en acyl glucuronide
metaboliten: pre-dosis en in de 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 en
24-48 uur na toediening verzameling intervallen op dag 1 en 14 voor toekomstige
analyses

Farmacodynamiek:
qEEG: pre-dose en 1, 2, 3, 4, 6, 8 en 24 uur na dosering op dag 1 en 14
Bond and Lader VAS: pre-dose en 1, 2, 4, 8 en 24 uur na toediening op dag 1 en
14

Beoordelingen van de veiligheid:
bijwerkingen: gedurende de studie; vitale functies:( bloeddruk, polsfrequentie,
lichaamstemperatuur, en ademfrequentie), 12-lead
ECG, 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 24 en 48 uur na doseringop Dag 1 en 14, en voor
dosering op Dag 7, 10 en 13;lichaamsgewicht: pre dosis op
dag 1 en 14; klinisch lab (inclusief clinical chemistry, hematology en
urinalysis) pre-dosis op dag 7 en 14 in groepen 4-8, en pre-dose op dag 4 and
10 in groepen 6-8 (ALAT en ASAT); bloed in de ontlasting: 1
maal op dagen 3, 6, 9 en 12

Bioanalyse: analyse van plasma-en urine monsters voor EVP 0962 en acyl
glucuronidemetaboliet met behulp van gevalideerde
methoden PRA

Behandelingen SAD deel: een eenmalige orale toediening van EVP-0962 of gelijkende placebo, als volgt: Cohort 1 Periode 1: 10 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie Periode 2: 50 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie Periode 3: 200 mg EVP 0962 of gelijkendeplacebo in nuchtere conditie Cohort 2 Periode 1: 20 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie Periode 2: 100 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie Periode 3: 100 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in gevoede conditie Cohort 3: 400 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie MAD deel: meerdere orale toediening van EVP-0962 of gelijkende placebo, als volgt: Cohort 1 20 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie * Cohort 2 50 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie * Cohort 3 100 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie * Cohort 4 200 mg EVP 0962 of gelijkende placebo in nuchtere conditie * Cohort 5 mg MTD mg EVP 0962 of gelijkende placebo bij nuchtere of gevoede condities * (oudere mensen) * Toediening in beide nuchtere condities zal worden bepaald na afronding van Cohort 2 in het SAD deel Dosis in groep wordt bepaald aan de hand van maximaal tollereerbare dosis uit het groepen 4-7 met een maximum van 400 mg Onderzoeksmedicatie Werkzame stof: EVP 0962 Activiteit: gamma-secretase modulator (GSM) Indicatie: de ziekte van Alzheimer / cognitieve tekorten Sterkte: 10, 50 100 mg doseringen of placebo in geformuleerde tabletten Doseringsvorm: geformuleerd tabletten van EVP-0962 of een placebo

Procedures : pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie