Primaire doelstelling: * Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van ProCervix, zowel lokaal als systemisch, bij met HPV 16 en/of 18 geïnfecteerde vrouwen met een normale cytologie, gedurende Week 0 tot 10 van de studie. Secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
- Voortplantingsstelselinfecties en -ontstekingen, vrouwelijk
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
- (Serious) Adverse Events
- veranderingen in klinische lab waarden
- vitale functies
- lichamelijk onderzoek
- evaluatie van de vaccinatieplaats
- observatie van de status van HPV 16 en HPV 18 infectie
- cytologie in cervicale uitstrijkjes voor en na de blootstelling aan ProCervix
Immunogeniciteit:
- humorale immuniteit test tegen HPV
- cellulaire immuniteit test tegen HPV
- beoordeling van de cellulaire immuunrespons (veranderingen in het perifere
bloed [PB] T-cel reacties op het antigeen E7 HPV 16 en 18 van het HPV)
- evaluatie van serologische reactie (wijzigingen in anti-HPV 16 E7 en anti-HPV
18 E7 antilichaam titers)
Secundaire uitkomstmaten
Immunologische beoordelingen anders dan de antigeen-specifieke metingen die
hierboven werden vermeld, zullen worden geëvalueerd bij proefpersonen met
gebruik van beschikbaar materiaal van opgeslagen mononucleaire cellen uit
perifeer bloed, plasma en cervicale monsters, om immunologische responsen op
ProCervix te typeren.
Achtergrond van het onderzoek
Baarmoederhalskanker is de tweede meest voorkomende maligniteit onder vrouwen
in de wereld, met ongeveer 500.000 nieuwe gevallen per jaar, en ongeveer
275.000 sterfgevallen per jaar.
Humane papillomavirus (HPV) infecties met de hoogrisico HPV subtypes kunnen
celveranderingen aan de baarmoederhals veroorzaken, die dan over verschillende
jaren kunnen evolueren naar baarmoederhalskanker. In 99,7% van de gevallen met
baarmoederhalskanker is er ook sprake van een HPV infectie. HPV 16 en HPV 18
(de twee genotypen waar het ProCervix vaccin op ingrijpt) zijn de meest
voorkomende genotypen bj baarmoederhalskanker. Ze zijn aanwezig als enkele of
meerdere infecties in ten minste 70% van plaveiselcelcarcinomas en in 84% van
de adenocarcinomas van de baarmoederhals.
Er wordt gedacht dat de integratie van DNA HPV in het menselijk genoom een
belangrijk (maar niet essentieel) stap voor persistente transcriptie van E6 en
E7 genen is. Deze oncogenen verstoren de normale celcyclus controlemechanismen
en veroorzaken maligne omzetting van epitheliale cellen door inactivatie van
P53 door E6 proteïne en/of inactivering van Rb door de E7 proteïne. HPV 16
en/of HPV 18 infecties zijn hardnekkiger dan infecties met andere genotypen en
in 50% van de gevallen zijn deze nog steeds aanwezig 12-18 maanden na detectie.
ProCervix is gebaseerd op een nieuw antigen-toedieningssysteem: een recombinant
adenylaat cyclase vector, gebaseerd op de gedetoxificeerde adenylaat cyclase
van Bordetella pertussis.
Het te onderzoeken product bestaat uit twee recombinante CyaA proteïnen,
CyaA-HPV16E7 (C16-1) en CyaA-HPV18E7 (C18*1) in een 50/50 verhouding (C16C18-1
antigeen [Ag] mengsel). Het eiwit HPV E7 werd gekozen als de Ag voor deze twee
HPV subtypen want het is een klein, goed te bewaren eiwit met T-helper en
cytotoxische T-lymfocyten (CTL) epitopes voor de meest voorkomende soorten
menselijke lymfocyt antigeen (HLA).
Er is aangetoond dat cellulaire immuniteit voor HPV-16 E7 geassocieerd is met
klinische en cytologische genezing van HPV-geinduceerde CIN (cervical
intraepithelial neoplasia) en VIN (vulvar intraepithelial neoplasia), hetgeen
indiceert dat E7-specifieke T-cellen een rol spelen in HPV-ziekten.
Aldara *, een crème met 5% van Imiquimod en goedgekeurd in de EU en de VS voor
actuele behandeling van verschillende huidaandoeningen, wordt gebruikt als
adjuvans voor ProCervix. . Functionele studies van ProCervix en Aldara * in in
muizen ondersteunen het gebruik van deze crème als de ProCervix adjuvans .
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
* Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van ProCervix, zowel
lokaal als systemisch, bij met HPV 16 en/of 18 geïnfecteerde vrouwen met een
normale cytologie, gedurende Week 0 tot 10 van de studie.
Secundaire doelstellingen:
* Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van ProCervix, zowel
lokaal als systemisch, bij met HPV 16 en/of 18 geïnfecteerde vrouwen met een
normale cytologie, gedurende Week 10 tot Week 26 van de studie.
* De cellulaire en humorale immunogeniciteit onderzoeken van ProCervix bij met
HPV 16 en/of 18 geïnfecteerde vrouwen met een normale cytologie, gedurende Week
0 tot Week 26 van de studie.
Onderzoeksopzet
Opzet en onderzoeksplan:
Dit is een in 1 centrum uitgevoerde fase I, open-label (Cohorten 1 en 2),
multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd (Cohort 3), en
multicenter, open-label (Cohort 4) onderzoek naar de veiligheid,
verdraagbaarheid en immunogeniciteit van toenemende gepaarde doses van
ProCervix gevolgd door Imiquimod als vaccin adjuvans bij gezonde volwassen
vrouwelijke proefpersonen geïnfecteerd met HPV 16 en/of 18 met een normale
cervicale cytologie.
De proefpersonen in Cohorten 1, 2, en 3 worden behandeld met ProCervix
geformuleerd als oplossing, of placebo; de proefpersonen in Cohort 4 worden
behandeld met ProCervix geformuleerd als gevriesdroogd poeder.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Cohort 1 > 100 mcg ProCervix Oplossing op dag 1 en 42 en Imiquimod op dag 1,2, 42 en 43. Cohort 2 > 600 mcg ProCervix Oplossing op dag 1 en 42 en Imiquimod op dag 1,2, 42 en 43. Cohort 3 > 600 mcg ProCervix Oplossing op dag 1 en 42 en Imiquimod op dag 1,2, 42 en 43, of > 600 mcg ProCervix Oplossing op dag 1 en 42 en placebo creme op dag 1,2, 42 en 43, of > Placebo injecties op dag 1 en 42 en Imiquimod op dag 1,2, 42 en 43. Cohort 4 > 600 mcg ProCervix Poeder op dag 1 en 42 en Imiquimod op dag 1,2, 42 en 43. Cohort 1 en 2 zijn reeds uitgevoerd in België. Cohort 3 loopt op dit moment in België (inclusie beeindigd). Cohort 4 zal plaatsvinden in België en Nederland (VUmc).
Inschatting van belasting en risico
Het bedoelde effect van vaccinatie met Procervix is de preventie van progressie
naar high grade neoplastische lesies en cervicale kanker bij infectie met
papilloma virus (serotype 16 en of 18). Ook al bestaat de studie populatie uit
vrouwen met een verhoogd risico door besmetting met de relevante stammen humaan
papilloma virus, er zijn momenteel geen directe (kanker of cytologisch
gebaseerd) of indirecte (immunologische) evaluaties van de effectiviteit van
menselijke blootstelling aan Procervix beschikbaar.
Het voordeel van blootstellling aan Procervix plus Imiquimod in PC10VAC01
bestaat uit het altruistische voordeel verbonden aan bijdragen aan de
wetenschap gerelateerde behandeling van een levensbedreigende ziekte en de niet
bewezen mogelijke kans op HPV gerelateerde neoplastiche lesies en cervicale
kanker te verkleinen. Zoals genoteerd in het Investigational Medicinal Product
Dossier (IMPD) and the DSUR zijn de geobserveerde risico*s van blootstelling
aan ProCervix plus Imiquimod beperkt gebleven tot effecten, hoofdzakelijk
locaal, die waren voorzien vanwege voorgaande preklinische en klinische
ervaringen.
De veiligheidservaring van patiënten in PC10VAC01 is in zeven gevallen formeel
beoordeeld door de onderzoekers en andere leden van de Safety Review Committee.
In elke casus hebben de reviewers de beschikbare veiligheids informatie
bestudeerd met speciale aandacht voor de graad 2 en 3 locale effecten die
geobserveerd zijn na blootstelling aan studie vaccin en studie crème. In alle
gevallen heeft de SRC toestemming gegeven voor voortzetting van de studie, dit
geeft de steun aan voor het potentiële voordeel van gebruik van Procervix als
een effect dat zwaarder weegt dan de waargenomen bijwerkingen die momenteel
zijn waargenomen in de studie.
Publiek
28, Rue du Dr. Roux
75724 PARIS Cedex 15
FR
Wetenschappelijk
28, Rue du Dr. Roux
75724 PARIS Cedex 15
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrouw in leeftijd tussen 18 en 45 jaar (inclusief), in algemeen goede gezondheid, met HPV-infectie bevestigd door 2 genotypentests die type 16 en/of type 18 aantonen.
2. De persoon heeft twee opeenvolgende normaal cervicaal cytologische beoordelingen, met een tussenliggende periode van 6 weken tot 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
3. De persoon heeft een normaal gynaecologisch onderzoek.
4. De persoon heeft zeer effectieve anticonceptie gebruikt in de maand voorafgaand aan de eerste vaccinatie en stemt erin toe om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende minimaal 4 maanden na de laatste vaccinatie.
5. De persoon heeft een totaal aantal CD4+ cellen van * 500 cellen/mm3.
6. De persoon is in algemeen goede gezondheid op basis van de medische historie en klinisch acceptabele resultaten, naar het oordeel van de Onderzoeker, volgens de volgende beoordelingen: fysiek onderzoek, belangrijke tekenen, klinische chemie, en hematologie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De proefpersoon lijdt momenteel aan een acute of chronische ziekte, anders dan infectie met HPV, waardoor het verwachte risico op blootstelling aan ProCervix of Imiquimod verhoogd wordt of waarvan verwacht wordt dat deze de geplande beoordelingen van de respons op ProCervix, naar het oordeel van de Onderzoeker, verstoort.
2. De proefpersoon heeft eerder HPV vaccinoprofylaxie ondergaan.
3. De proefpersoon heeft een historie van baarmoederhalskanker of van een onbehandelde, ernstige, abnormaal cervicaal cytologische beoordeling.
4. De proefpersoon heeft een profylactisch of therapeutisch vaccin gekregen binnen 4 weken voor de eerste vaccinatie.
5. De proefpersoon heeft momenteel een systemische infectie of een historie van primaire of secundaire systemische immunosuppressie.
6. De proefpersoon heeft een historie van ernstige allergie (waarvoor opname in ziekenhuis vereist was) of een historie van astma die in het afgelopen jaar met medicijnen behandeld moest worden.
7. De proefpersoon heeft een historie van maligniteit.
8. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen vóór het screeningbezoek een ander onderzoeksmedicijn toegediend gekregen.
9. De proefpersoon heeft een bekende historie van overgevoeligheid voor Imiquimod.
10. De proefpersoon heeft een historie van een ernstige reactie op medicijnen of op een eerdere vaccinatie.
11. De proefpersoon heeft een medische conditie met klinische en/of biologische consequenties die als onverenigbaar met de vaccinatie(s) worden beschouwd door de Onderzoeker.
12. Van de proefpersoon is bekend dat zij momenteel een andere seksueel overdraagbare infectie heeft.
13. De proefpersoon heeft een symptomatische vaginale of genitale infectie.
14. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
15. De proefpersoon heeft in het verleden deelgenomen aan een andere klinische test of vaccinatie in verband met HPV-infectie.
16. De proefpersoon heeft binnen 60 dagen voorafgaand aan het screeningbezoek bloed of plasma gedoneerd.
17. De proefpersoon is eerder blootgesteld aan ProCervix.
18. Vrouwen die negatief testen op één of beide HPV-genotypentests.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-018629-21-NL |
| CCMO | NL37216.000.11 |