Test-retest onderzoek van de nieuw ontwikkelde P-gp PET tracer [11C]laniquidar in gezonde vrijwilligers

Resistentie voor huidige medicamenteuze behandelingen is een belangrijk
probleem in ongeveer 30% van alle mensen die epilepsie ontwikkelen. Zodoende is
het erg belangrijk om nieuwe en effectievere behandelstrategieën te
ontwikkelen. P-glycoproteine (P-gp) is een efflux transporter (lid van de
zogenaamde multi-drug resistance (MDR)- familie), op de bloed-hersen barriere,
die substraten de hersenen uit transporteert (waaronder neurologische
medicatie) naar het bloed en de cerebrospinale vloeistof. Er wordt gedacht dat
P-gp overexpressie een belangrijk mechanisme van farmacoresistentie bij
epilepsie is. Verschillende invasieve technieken die zijn toegepast in
dierstudies met epilepsie toonden upregulatie van P-gp. Op dit moment is het
bevestigen van P-gp upregulatie in refractaire patienten alleen mogelijk door
onderzoek van post-mortem of chirurgisch verwijderd hersenweefsel. De
mogelijkheid om via non-invasieve beeldvormende methoden de distributie en
functie van P-gp in de hersenen te bepalen is dan ook ontzettend belangrijk. Op
dit moment is alleen [11C]verapamil met positron emission tomography (PET)
beschikbaar om de P-gp functie te bepalen, maar dit is geen ideale ligand voor
dit doel. Nieuwe beeldvormende tracers, die de P-gp functie in kaart zouden
kunnen brengen, moeten worden geevalueerd. Zo'n tracer kan dan gebruikt worden
om een non-invasieve moleculaire beeldvormende techniek te bewerkstelligen, die
het mogelijk maakt om de rol van P-gp in de pathofysiologie en
behandelmogelijkheden bij epilepsie en andere neurologische aandoeningen te
kunnen bepalen. Dit project maakt deel uit van een groter project, genaamd
EURIPIDES (European Research initiative to develop Imaging Probes for early
In-vivo Diagnosis and Evaluation of response to therapeutic Substances). Een
van de belangrijkste doelen van dit project is het ontwikkelen en evalueren van
nieuwe P-gp PET tracers. Recent is laniquidar (een P-gp antagonist) gelabeld
met [11C], waardoor dit mogelijk een geschikte P-gp PET tracer is. De volgende
stap ter evaluatie van deze nieuwe tracer is een test-retest hersenPET studie
in mensen.

1) Evaluatie van [11C]laniquidar plasma en hersen kinetiek bij gezonde
vrijwilligers, inclusief evaluatie van de aanwezigheid van radioactieve
metabolieten in plasma.

2) Ontwikkelen van een tracer kinetisch model voor [11C]laniquidar bij mensen.

3) Bepalen van de intra-subject variatie van [11C]laniquidar kinetiek in
mensen.

Test-retest studie van [11C]laniquidar in mensen.

1) Stralingsbelasting. De stralingsbelasting van 370Mbq [11C]laniquidar is
ongeveer 2 mSv (gebaseerd op biodistributie en dosimetrie onderzoek in
proefpersonen). Ter vergelijking, de achtergrondstraling in Nederland is
2.0-2.5mSv/jaar. De totale stralingsbelasting valt binnen de normen die in
Nederland gelden voor extra stralingsbelasting. Bij eerdere blootstelling aan
straling zal gekeken worden of de (mogelijke) proefpersoon niet boven de 10 mSv
totale stralingsbelasting uitkomt. 2) Reactie op de radiotracer. De hoeveelheid
toegediende laniquidar is verwaarloosbaar. Er zal een arts aanwezig zijn
tijdens de PET scans. 3) Intraveneuze en intra-arteriele cannulatie. Er is een
klein risico op infectie of bloeding geassocieerd met intraveneuze en
intra-arteriele catheters, welke worden voorkomen door de juiste technieken toe
te passen. 4) Bloedafname. Bijwerkingen m.b.t. bloedafname zal geminimaliseerd
worden door alleen personen te includeren met een normaal Hb gehalte. Er zal
niet meer dan 500 ml bloed worden afgenomen gedurende het onderzoek (PET scan
en screening vooraf). 5) Discomfort gedurende het scannen. Het kan
oncomfortabel zijn om stil te moeten liggen in de camera (PET scan) en een
proefpersoon kan zich hierdoor angstig voelen. Er zal voor de scans gezorgd
worden dat de proefpersonen vertrouwd raken met de omgeving van de scans. Onze
medewerkers zijn beschikbaar om steun te bieden en hulp bij het verminderen van
angst, het comfort van de proefpersoon te optimaliseren en de proefpersoon ten
alle tijde, op verzoek van de proefpersoon, uit de scan te halen.