Een prospectieve studie met ketoconazol en octreotide combinatietherapie als behandeling van de ziekte van Cushing.

De ziekte van Cushing wordt veroorzaakt door een ACTH producerend adenoom van
de hypofyse. De primaire behandeling is chirurgisch, echter de kans op remissie
is op de lange termijn slechts 50-70%. Daarom is er in toenemende mate
onderzoek gaande om in alternatieve behandelingsmogelijkheden te voorzien. Een
daarvan is het bestralen van de hypofyse, wat als nadeel heeft dat het tot
enkele jaren kan duren voor het effectief wordt. Bovendien bestaat een
aanzienlijk risico op het induceren van uitval van andere hypofyseassen. De rol
van medicamenteuze therapie bij de ziekte van Cushing is tot opheden beperkt.
De standaardbehandeling voor operatie bestaat uit ketoconazol-voorbehandeling.
Ketoconazol is een antimycoticum dat in hogere dosering de cortisolproductie in
de bijnierschors remt. Bij deze hoge dosering kunnen wel bijwerkingen
optreden(gastro-intestinaal, hepatotoxiciteit) zodat dit geneesmiddel meestal
niet geschikt is voor langdurige behandeling. ACTH-producerende
hypofyseadenomen brengen met name de somatostatine receptor subtype (sst) 5 en
de dopamine 2 receptor (DA2) tot expressie. In eerdere studies is gebleken dat
behandeling met cabergoline, een dopamine agonist met hoge affiniteit voor de
DA2, en ook pasireotide, een somatostatine analogon met hoge affiniteit voor de
sst1, 2, 3 en 5, effectief kan zijn met betrekking tot het normaliseren van de
cortisolspiegels. Pasireotide echter heeft als bijwerking het induceren van
hyperglycemieen en blijkt daarnaast groeihormoon deficientie te kunnen
induceren. Cabergoline normaliseert de cortisolspiegels in ongeveer 40% van de
patienten met persisterende ziekte na operatie.
Octreotide, een somatostatine analoog met hoge affiniteit voor de sst2, is
nauwelijks tot niet effectief gebleken als behandeling voor de ziekte van
Cushing. Dit kan worden verklaard door de observatie dat de sst2 slechts in
geringe mate tot expressie wordt gebracht door ACTH-producerende adenoomcellen.
In vitro onderzoek met AtT20 cellen (een muizencellijn die als model dient voor
de ziekte van Cushing) heeft laten zien dat de mRNA expressie van de sst2
verlaagd wordt door blootstelling aan hoge concentraties glucocorticoiden. De
hypothese is daarom dat cortisolverlagende therapie, in de vorm van ketoconazol
een up-regulatie kan induceren van de sst2 expressie op de adenoomcellen.
Daardoor zou de effectiviteit van octreotide om de ACTH productie door het
adenoom te controleren toenemen. Preliminaire resultaten uit in vitro onderzoek
hebben inderdaad laten zien dat adenomen van patienten met een genormaliseerde
preoperatieve cortisolexcretie een significant hogere mRNA expressie hadden van
de sst2 dan adenomen van patienten met een verhoogde preoperatieve
cortisolexcretie. Derhalve wordt in deze studie gestart met de
standaardbehandeling met ketoconazol gevolgd door behandeling met octreotide
waarna onderzocht zal worden of octreotide langdurige controle van het
hypercortisolisme kan induceren na staken van ketoconazol. Gezien het
bijwerkingprofiel van ketoconazol zou dit een belangrijke stap voorwaarts zijn
voor de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Cushing. Echter indien met
ketoconazol geen normalisatie wordt bereikt van de cortisol spiegels zal
toevoegen van octreotide niet zinvol zijn gezien het down-regulerende effect
van hoge cortisol spiegels op de sst2 expressie in het hypofyse adenoom. In dat
geval zal ketoconazol worden gecombineerd met cabergoline. Uit een preliminaire
studie blijkt dat bij combinatiebehandeling met ketoconazol en cabergoline
lagere ketoconazol doses gebruikt kunnen worden, hetgeen de kans op
bijwerkingen verlaagt.

De primaire vraagstelling is of ketoconazol/octreotide combinatietherapie,
gevolgd door octreotide monotherapie een effectieve behandeling is voor de
ziekte van Cushing.
Secundaire vraagstellingen hebben betrekking op de effecten van deze therapie
op het botmetabolisme, kwaliteit van leven en stolling en fibrinolyse.
Bovendien is een additionele vraagstelling wat de effectiviteit is van
ketoconazol-cabergoline combinatietherapie in patienten die niet normaliseren
onder ketoconazol monotherapie.

Niet-gerandomiseerd, niet-geblindeerd, prospectief interventie-onderzoek

Ketoconazol behandeling (4 maal daags 200 mg tot maximaal 3 maal daags 400 mg voor een periode van 1 tot 5 maanden) Octreotide behandeling (1 maal per 4 weken 20 tot 30 mg voor een periode van 6 tot maximaal 8 maanden) Cabergoline behandeling (om de dag 1 tot 2 mg voor een periode van maximaal 6 maanden)

Bij het begin van de studie en na 3, 6, en 9 maanden (het einde van de
studieperiode) zullen patienten lichamelijk worden onderzocht en zal bloed
afgenomen worden. Voor aanvang en na afloop van de studie zullen patienten
vragenlijsten invullen die betrekking hebben op de kwaliteit van leven.
Patienten zullen maandelijks worden gezien door de behandelend arts. Daarbij
zal 2 maal per maand 24 uursurine worden gespaard en het cortisol in het
speeksel worden gemeten.
Patienten worden behandeld voor een periode van 9 maanden, wat 6 maanden langer
is dan gebruikelijk voorafgaand aan een operatie. In deze 9 maanden worden
patienten behandeld met ketoconazol (3-5 maanden, oraal toegediend in een dosis
tot maximaal 1200 mg per dag), octreotide (6-8 maanden, intramusculaire
injectie 1 maal per 4 weken) en cabergoline (6 maanden, oraal toegediend tot
maximaal 2 mg om de dag). Alle drie de middelen hebben een relatief mild
bijwerkingenprofiel. Ketoconazol kan eventueel leverfunctiestoornissen
veroorzaken, de leverfunctie zal maandelijks worden gecontroleerd. In het
protocol is aangegeven dat in dit geval de dosering zal worden verlaagd en,
indien nodig, het gebruik van dit middel zal worden gestaakt.