Een gerandomiseerd, dubbelblind, factorieel, parallelgroep, actief en placebogecontroleerd, multicentrum dosisvariërend onderzoek voor het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van zes dosiscombinaties van solifenacinesuccinaat en mirabegron in vergelijking met monotherapieën met mirabegron en solifenacinesuccinaat bij het behandelen van een overactieve blaas.

Achtergrond van de studie (p31)

De huidige studie is ontworpen om combinatietherapie te evalueren met de beta-3
adrenoceptor
(AR) agonist mirabegron (YM178) en de muscarine receptor antagonist,
solifenacine succinaat (YM905) bij de behandeling van een overactieve blaas
(OAB). Solifenacine succinaat is geïndiceerd voor het verlichten van de
symptomen van urine frequentie, urine-incontinentie of urgentie in verband met
een overactieve blaas bij volwassenen. Solifenacine succinaat werd voor het
eerst goedgekeurd in de Nederland in 2003 en vervolgens goedgekeurd in heel
Europa via de wederzijdse erkenningsprocedure in 2004 en 2005. Het werd
goedgekeurd in de Verenigde Staten in 2004 en Japan in 2006. Voorgestelde
indicatie Mirabegron is voor de verlichting van de symptomen van urine
frequentie, urge-incontinentie of urgentie in verband met OAB bij volwassenen.
Mirabegron werd onlangs ingediend voor goedkeuring in Japan en indieningen in
Europa en de VS zijn momenteel in voorbereiding.

Proefpersonen gerandomiseerd in de placebo-behandelingsgroep zullen
waarschijnlijk geen baat hebben bij de studie. Echter, overactieve blaas (OAB)
is geen levensbedreigende ziekte en het is niet te verwachten dat een 12 tot 15
weken-blootstelling aan placebo-behandeling een negatieve impact zal hebben op
de ziektevooruitgang. Proefpersonen hebben een kans kleiner dan 6% om te
worden gerandomiseerd in de placebo-groep. Proefpersonen in de andere takken
van de studie, die ofwel monotherapie ofwel combinatietherapie ontvangen,
zullen naar verwachting van ten minste een gedeeltelijke verlichting van de
symptomen tijdens de studie. Solifenacine succinaat en mirabegron
monotherapieën hebben gedocumenteerde werkzaamheid bij de behandeling van OAB
symptomen bij patiënten. Muscarine-antagonisten en beta-3 adrenerge agonisten
moduleren de blaasfunctie door middel van verschillende moleculaire pathways en
hebben een additief effect in de pre-klinische studies aangetoond.
Daarom biedt het gelijktijdig gebruik van solifenacine succinaat en mirabegron
de mogelijkheid voor de verbetering van effectiviteit bij de behandeling van
OAB. Het potentieel van combinatietherapie om een verbeterde werkzaamheid te
bieden, zal worden geëvalueerd in de studie.

Dit is een multinationale, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde,
factoriële, in parallelle groepen, actieve en placebo-gecontroleerde Fase 2A /
B studie.
Het is de bedoeling patiënten te recruteren uit ongeveer 125 sites in ongeveer
19 landen in Europa, en mogelijk buiten Europa.
Ongeveer 1658 ingesloten, 1326 gerandomiseerde, en 1190 evalueerbare patiënten
wordt opgenomen in het hoofdonderzoek. Er zal gevraagd worden aan de patiënten
om deel te nemen aan een PK substudie, wat extra PK profilering zal betrekken
bij een bezoek. Het is de bedoeling dat 120 patiënten (10 personen per
behandelingsarm) zullen deelnemen aan dit deelonderzoek.

Het onderzoek bestaat uit 9 bezoeken: visite 1 (screening), visite 2 (placebo run-in), visite 3 (randomizatie), visite 4, 5, 6, 7 & 8 (dubbelblinde behandeling), visite 9 (follow-up). Screening Fase (bezoek 1 [a & b]) In eerste instantie patiënten een toestemmingsformulier moeten ondertekenen en de huidige medicatie zal worden nagekeken. Patiënten die behandeld worden met medicijnen bestemd voor de behandeling van OAB of verboden medicijnen zal worden gevraagd om deze medicijnen te stoppen en na een 2-week (wash-out) periode terug te keren naar het ziekenhuis voor de screeningevaluaties. Patiënten die geen medicatie ter behandeling van OAB of verboden medicijnen nemen, kunnen de Screeningevaluaties ondergaan tijdens hetzelfde bezoek. Hiertoe behoren: screening van het in aanmerking komen, veiligheidslabo-evaluatie, lichamelijk onderzoek, zwangerschapstest (vrouwelijke proefpersonen), post void residual (PVR) volume, vitale functies, ECG en urineonderzoek om urineweginfectie uit te sluiten. Na het doorlopen van het screeningsbezoek (Bezoek 1b), zullen patiënten een dagelijks dagboek invullen (inclusief 5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan het bezoek 2/Placebo Run-in voor vitale funties en 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan het bezoek 2/Placebo Run-in voor mictie en incontinentie ) om de bereidheid en het vermogen om dagboeken in te vullen te controleren. Placebo Run-in fase (Bezoek 2) Na het doorlopen van Bezoek 2/Placebo-run in, zullen patiënten worden ingesloten in een 2-weken durende, single-blind, placebo run-in periode. Patiënten zullen gevraagd om de studiemedicatie (placebo, eenmaal daags) te nemen en een dagelijks dagboek (met inbegrip van vóór 5 opeenvolgende dagen aan het volgende bezoek van de vitale functies en 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan het volgende bezoek van de mictie en incontinentie) in te vullen om de baseline gegevens vast te stellen . Behandelingsfase (Bezoeken 3-8) Na de afronding van de screening en placebo run-in fase, is het de bedoeling om ongeveer 1326 in aanmerking komde patiënten te randomizeren in de 12 behandelingsgroepen met ofwel 156 of 78 patiënten per arm. Elk van de volgende 5 behandelingsgroepen zijn van primair belang en zullen bestaan uit ongeveer 156 gerandomiseerde patiënten: > solifenacine succinaat 2,5 mg + 25 mg mirabegron > solifenacine succinaat 2,5 mg + 50 mg mirabegron > solifenacine succinaat 5 mg + 25 mg mirabegron > solifenacine succinaat 5 mg + 50 mg mirabegron > solifenacine succinaat 5 mg Elk van de volgende 7 behandelingsgroepen van ondergeschikt belang zullen bestaan uit ongeveer 78 gerandomiseerde patiënten: > solifenacine succinaat 10 mg + 25 mg mirabegron > solifenacine succinaat 10 mg + 50 mg mirabegron > solifenacine succinaat 2,5 mg > solifenacine succinaat 10 mg > Mirabegron 25 mg > Mirabegron 50 mg > Placebo Twee randomisatieschema>s zullen worden gebruikt. Voor personen die zullen deelnemen aan het hoofdonderzoek alleen, zal randomisatie worden gestratificeerd naar geslacht, leeftijd categorie (<65 jaar en > 65 jaar) en geografische regio (West-Europa, Oost-Europa, Zuid-Europa, en andere [als andere toepassing is] ). Patiënten die ermee instemmen om deel te nemen in het PK deelonderzoek zullen worden gestratificeerd naar geslacht en leeftijd (<65 jaar en > 65 jaar). De duur van de behandelingsfase is 12 weken (inclusief de geplande bezoeken in de weken 0, 1, 2, 4, 8 en 12). Veiligheid, werkzaamheid en PK evaluaties zullen worden uitgevoerd bij elk bezoek volgens het rooster van Assessments. Tijdens het PK deelonderzoek zullen, bij Visit 5/Week 2, aanvullende bloedmonsters worden genomen van de instemmende patiënten. Follow-up fase (Bezoek 9) Na de voltooiing (of de voortijdige beëindiging) van de behandelingsfase zullen patiënten de 2-weken durende follow-up fase ingaan. Patiënten zullen geen OAB behandeling nemen tijdens de follow-up fase. Beoordelingen van de veiligheid zal worden uitgevoerd bij dit bezoek.

Alle geïdentificeerd en mogelijke veiligheidsrisico's van de monotherapie of
het gecombineerd gebruik van mirabegron en solifenacine succinaat zijn te
monitoren en zullen worden beoordeeld tijdens de studie.
Bijwerkingen zullen op regelmatige basis worden beoordeeld door een Data Safety
Monitoring Board (DSMB) die de Sponsor passende maatregelen zal adviseren om de
studiedeelnemers te beschermen, met inbegrip van de vroegtijdige beëindiging
van een of meer behandelingsarmen. Geen van de geïdentificeerde of mogelijke
risico's worden geacht in staat te zijn om onomkeerbare of lange termijnschade
te veroorzaken in studiedeelnemers.

Proefpersonen gerandomiseerd in de placebo-behandelingsgroep zullen
waarschijnlijk geen baat hebben bij de studie.
Echter, overactieve blaas (OAB) is geen levensbedreigende ziekte en het is niet
te verwachten dat een 12 tot 15 weken-blootstelling aan placebo-behandeling een
negatieve impact zal hebben op de ziektevooruitgang. Proefpersonen hebben een
kans kleiner dan 6% om te worden gerandomiseerd in de placebo-groep.
Proefpersonen in de andere takken van de studie, die ofwel monotherapie ofwel
combinatietherapie ontvangen, zullen naar verwachting van ten minste een
gedeeltelijke verlichting van de symptomen tijdens de studie. Solifenacine
succinaat en mirabegron monotherapieën hebben gedocumenteerde werkzaamheid bij
de behandeling van OAB symptomen bij patiënten.
Muscarine-antagonisten en beta-3 adrenerge agonisten moduleren de blaasfunctie
door middel van verschillende moleculaire pathways en hebben een additief
effect in de pre-klinische studies aangetoond.
Daarom biedt het gelijktijdig gebruik van solifenacine succinaat en mirabegron
de mogelijkheid voor de verbetering van effectiviteit bij de behandeling van
OAB.
Het potentieel van combinatietherapie om een verbeterde werkzaamheid te bieden,
zal worden geëvalueerd in de studie.
De Sponsor is van mening dat de gunstige baten-risico verhouding van de
verschillende behandelingsarmen voor de proefpersonen met een OAB die deelnemen
aan Studie 178-CL-100, nader onderzoek naar de potentiële voordelen van
combinatietherapie rechtvaardigt.