Vergelijking van de werkzaamheid van eprotirome 50 microgram en eprotirome 100 microgram versus een placebo (verandering in percentage van LDL-C van de start tot week 12) bij HeFH patiënten met coronaire vaatziekten of een verhoogd risico daarop.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
- Lipidenmetabolismestoornissen
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
verandering in percentage van LDL-C tussen baseline en week 12
Secundaire uitkomstmaten
Verandering in percentage LDL-C van baseline tot Week 28, Week 52, Week 76 en
Week 100;
Verandering in percentage in andere lipiden en C-reactieve proteïne
De systemische blootstelling aan het genitreerde reactieproduct KB42899
Effecten op het skelet door meting van de botmineraal-dichtheid
Cardiovasculaire veiligheid
Effecten en werking op het kniegewricht
Lange-termijn veiligheid en verdraagbaarheid van eprotirome
Achtergrond van het onderzoek
Er is een grote vraag naar een nieuwe behandeling voor artherosclerose. De
sterftecijfers dalen wel als gevolg van de introductie van statinetherapie,
maar de overlijdenskans blijft erg hoog. Er zijn groepen patiënten, zoals
patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH), waarvoor er een medische
noodzaak is voor verdere behandelingen als aanvulling op de statinetherapie.
Aangezien patiënten met heterozygote FH (HeFH) vanaf de geboorte abnormaal hoge
LDL-C levels hebben, hebben zij een hoog opstapelende LDL-C blootstelling.
Zonder behandeling, bedraagt de gemiddelde leeftijd tot de ontwikkeling van
coronaire hartziekten 40 tot 45 jaar bij mannen en 50 tot 55 jaar bij vrouwen,
terwijl de ontwikkeling van coronaire atherosclerose reeds begint tussen de 20
en 30 jaar.
Reeds beschikbare lipidenverlagende middelen zoals ezetimibe, niacines,
fibraten en galzuurbindende middelen zijn allen beperkt door slechte
werkzaamheid en/of slechte verdraagzaamheid bij HeFH patiënten. Karo Bio heeft
gekozen voor de ontwikkeling van eprotirome voor HeFH patiënten die een hoog
risico hebben op de ontwikkeling van coronaire vaatziekten en waarvoor de
medische nood groot is. Het potentiële voordeel van het eprotirome is
substantieel door vermindering van het cardiovasculaire risico.
Dyslipidemie is gebaseerd op de bekende fysiologische rol van
schildklierhormonen in het lipidenmetabolisme. Een effect dat voornamelijk in
de lever plaatsvindt. Schildklierhormonen verlagen het serum LDL-C, TG en Lp(a)
en hebben andere potentieel gewenste werkingen op het lipo-proteinemetabolisme.
Een overdaad aan schildklierhormonen gaat echter gepaard met ongewenste
effecten op de hart, bot * en skeletspieren. Het gevolg is dat het gebruik van
de analoge schildklierhormoonreceptor, voor de behandeling van dyslipidemie,
alleen maar mogelijk is indien de effecten beperkt kunnen blijven tot de lever
en dat een verstoring van schildklierhormoonreceptor gemedieerde effecten op
organen anders dan de lever vermeden kunnen worden. Thyreomimetica, met een
geschikt therapeutische toepassing creëren nieuwe mogelijkheden voor een
verbeterde en gerichte therapie tegen dyslipidemie en atherosclerose.
Eprotirome is een analoog schildklierhormoon, dat vergeleken met
trijoodthyronine (T3), een minimale opname heeft in niet-hepatische weefsels.
Eprotirome zorgt vervolgens voor een verlaging van de LDL-cholesterolniveaus en
een verminderd cardiovasculair risico.
Doel van het onderzoek
Vergelijking van de werkzaamheid van eprotirome 50 microgram en eprotirome 100
microgram versus een placebo (verandering in percentage van LDL-C van de start
tot week 12) bij HeFH patiënten met coronaire vaatziekten of een verhoogd
risico daarop. Deze patiënten hebben reeds de optimale standaardbehandeling
bestaande uit statines met of zonder ezetimibe.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, parallelle groep studie,
bestaande uit een aanloopperiode van 10 weken, een gerandomiseerde
behandelingsperiode van 100 weken (bestaande uit 52-76 weken dubbelblinde
behandeling en 24-48 weken open label behandeling) en een opvolgingsperiode van
12 weken.
Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een ratio van 1:1:1 naar placebo,
eprotirome 50 microgram of eprotirome 100 microgram.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandeling, blijven de
patiënten op hun lipidenverlagende behandeling; het is niet toegestaan om
andere lipidenveranderende middelen te gebruiken gedurende de eerste 12 weken.
Wanneer alle patiënten Visite 10 (Week 52) hebben gehad en de eerste 300
patiënten Visite 12 (Week 76) hebben gehad, zal de hoofdanalyse voor
werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd worden. Vanaf dit moment zal de
behandelingstoewijzing gedeblindeerd worden en alle lipidenwaarden zullen
beschikbaar worden gesteld aan de onderzoeker. Daarna zullen de patiënten hun
gerandomiseerde studiemedicatie voortzetten in een open label
behandelingsperiode van 48 weken. Patiënten die een placebo innemen, mogen
andere lipidenverlagende middelen gebruiken indien dit nodig wordt geacht door
de onderzoeker. Patiënten die eprotirome krijgen worden toegestaan om hun
statinedosis aan te passen, ezetimibe toe te voegen of voorgeschreven
visolieproducten toe te voegen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Interventie bestaat uit: eprotirome 50 microgram per dag, 100 microgram per dag of placebo.
Inschatting van belasting en risico
De studie bestaat uit 112 weken verdeeld over 4 perioden, namelijk 1)
screeningsperiode 2) dubbelblinde behandelingsperiode, 3) gedeblindeeerde
extensieperiode inclusief de slotvisite, gevolgd door 4) een follow up periode.
De screening bestaat uit 2 bezoeken en vervolgens start de dubbelblinde periode
van een jaar met 8 bezoeken. Hierna zijn er, afhankelijk van wanneer de patiënt
begint, nog maximaal 4 bezoeken in de open label periode van 1 jaar. De patiënt
stopt na de open label fase met studiemedicatie en er volgt een follow-up
visite 12 weken later.
Gedurende het onderzoek wordt bij vrijwel elke visite nuchter bloed afgenomen
(25-60 ml per keer) en een ECG gemaakt. Bij de helft van de visites dient men
ook urine af te staan en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen dit bijna
elke visite te doen. Er zijn 7 lichamelijke onderzoeken. De eerste 300
patiënten zullen 4 Dexa-scans krijgen, 5 echocardiografie*s en extra
bloedonderzoek (8.5 ml per keer ). 20 patiënten zullen onderzocht worden op 24
uur farmacokinetiek. 30 patienten zullen 3 keer een 24 uurs holter moeten
dragen.
Tot nu toe zijn 445 deelnemers behandeld met eprotirome, waarvan er 303
behandeld zijn gedurende 10-12 weken. De meest voorkomende bijwerkingen in deze
studies waren luchtweginfecties, hoofdpijn, beweging- en spierklachten en
gastrointestinale klachten. Deze klachten waren meestal mild van aard en
kortdurend.
Eprotirome lijkt op de lichaamseigen schildklierhormonen, het verschil is dat
het enkel effect heeft in de lever, waardoor de schildklierhormoonbalans in de
rest van het lichaam onveranderd blijft. Er zijn geen verstoringen ontdekt in
de schildklierhormoonbalans gedurende de klinische studies die zijn uitgevoerd
met eprotirome. Het is echter nog niet bekend of de schildklierhormoonbalans
goed blijft gedurende een lange termijn behandeling. Mochten deze effecten zich
voordoen, dan is dit gemakkelijk te detecteren en omkeerbaar.
Eprotirome werkt in de lever en is gelijkwaardig aan andere lipidenverlagende
middelen. Eprotirome kan lever-enzymenwaarden in het bloed doen stijgen. Zoals
met elke experimentele middelen, kunnen er onbekende bijwerkingen zijn en die
kunnen optreden wanneer men alleen het medicijn inneemt of in combinatie met
andere medicijnen.
Het effect van eprotirome op de zwangerschap is momenteel nog onbekend.
Publiek
Novum
141 57 Huddinge
SE
Wetenschappelijk
Novum
141 57 Huddinge
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Patiënten met vastgestelde HeFH die 18 jaar of ouder zijn op het moment van de screening.
2) Patiënten moeten ook het volgende hebben:
a.Aanwezigheid van klinische atherosclerose dat zich uit in een verhoogd risico op coronaire vaatziekten samen met een LDL-C boven 2 mmol/L op Visite 2, of
b.Aanwezigheid van 2 of meer risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten (anders dan HeFH) samen met een LDL-C boven de 2.5 mmol/L op Visite 2.
3) Patiënten moeten een optimale standaardbehandeling hebben, gedefinieerd als zijnde een stabiele dosis statines met of zonder ezetimibe gedurende op zijn minst 8 weken voor randomisatie.
Indien men een lagere dosis rosuvastatine, atorvastatine of simvastatine of elke dosis fluvastatine of pravastatine gebruikt, moet de reden hiervoor duidelijk beschreven worden.
4) Patiënten moeten de studie procedures begrijpen en akkoord gaan met hun deelname aan de studie door het ondertekenen van de toestemmingsverklaring bij Visite 1;
5) Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vruchtbare vrouwen moeten een medisch aanvaarde vorm van anticonceptie gebruiken, van minimaal 4 weken voor de start van de studie en tot een minimum van 4 weken na de laatste visite van de patiënt. Proefpersonen die gebruik maken van een systemische hormonale anticonceptie, moeten akkoord gaan met het gebruik van een extra anticonceptiemiddel (barrièremethode).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten mogen geen andere dyslipidemische of metabole stoornissen hebben, die de evaluatie van eprotirome in HeFH zouden kunnen beïnvloeden, zoals een verhoogd serum TG boven 4.5 mmol/L, HbA1c boven 8.5%, secundaire dyslipidemie of voortzetting van of geplande aferese.;Patiënten mogen niet lijden aan hartziekten die mogelijk de evaluatie van de veiligheid van eprotirome kunnen beïnvloeden, zoals congestief hartfalen (NYHA III en IV), geplande percutane coronaire interventie, coronaire bypassoperatie, ongecontroleerde hypertensie of aanwezigheid van cardio-elektrofysiologische instabiliteit inclusief ongecontroleerd sicksinus syndroom, sino-atriaal of atriaalventriculaire blok, ventriculaire aritmieën, ongecontroleerde atriumfibrilleren/boezemfladderen of ongecontroleerde supraventrikel tachycardie met een ventriculaire response rate of een QTcF boven 450 ms voor randomisatie.
Andere lipidenverlagende medicatie, met de uitzondering van statines en ezetimibe, zijn niet toegestaan. Ook patiënten met een medische of chirurgische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of de uitscheiding van de studiemedicatie significant kunnen beïnvloeden, worden uitgesloten.
Omdat eprotirome een schildklierhormoonreceptor agonist is, zijn patiënten met een gestoorde schildklierwerking, thyrotoxicose, gebruik van schildklierhormonen of anti-schildklier medicatie, uitgesloten. Medicijnen die testen naar schildklierwerking beïnvloeden, zijn ook niet toegestaan.
Omdat eprotirome zijn pharmacologische actie uit in de lever, worden patiënten met leverdysfunctie uitgesloten voor de randomisatie, zoals AST of ALT of ALP boven 1.5 x ULN, totale bilirubine >ULN, actieve lever-en galaandoening, cholestase, of serologische aanwezigheid van actieve of verleden hepatitis B of hepatitis C, verkregen immunodeficiëntie syndroom, positieve serologische test voor menselijk immuundeficiëntievirus (HIV), aanzienlijk verbruik van alcohol of drugsmisbruik.
Patiënten met een serum creatinine boven 160 mmol/L of onverklaarbaar serum creatine kinase boven 3 x ULN worden uitgesloten.
Patiënten die een andere orale antibloedstollings therapie volgen dan vitamine K antagonisten en anti-bloedplaatjes agentia, worden uitgesloten.
Patiënten met volgende ziektes worden uitgesloten: reumatoïde artritis, voorgeschiedenis van kanker, voorgeschiedenis of hedendaagse primaire of secundaire bijnier-insufficiëntie of een andere conditie die volgens de onderzoeker de evaluatie en interpretatie van de werkzaamheid en/of de veiligheid van de data kan beïnvloeden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-001483-21-NL |
| CCMO | NL36435.018.11 |