Lange termijn follow up van de klinische en immunologische respons na therapeutische HPV 16 E6/E7 synthetische lange peptiden vaccinatie in vrouwen met HPV 16 positieve vulvaire intraepitheliale neoplasie graad 3

Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) is een chronische ziekte die meestal
veroorzaakt wordt door het human papilloma virus (hrHPV), met name HPV type 16.
Spontane regressie treedt slechts in minder dan 1.5% van de patienten op en het
risico op progressie naar een maligniteit ligt rond de 9% zonder behandeling en
rond 4% na conventionele behandeling middels lokale excisie of lasertherapie.
Bovendien hebben deze behandelmethodes hoge recidief cijfers van ongeveer 20%.
Een T-cel respons speelt een belangrijke rol in het opruimen van een HPV
infectie. De vroege oncogeen proteinen E6 en E7 komen tot expressie in
(pre)maligne HPV laesies en zijn de belangrijkste targets voor het
immuunsysteem die tevens de antigenen voor de immunotherapeutische benadering
vormen om anogenitale HPV laesies te behandelen. Een synthetic long overlapping
peptide vaccine (SLP) tegen de HPV-16 oncogeen-gecodeerde E6 and E7 proteinen
(HPV16-SLP) is ontwikkeld en verschillende fase I/II studies zijn uitgevoerd om
de veiligheid en effectiviteit van het vaccin tegen HPV-16 geassocieerde
anogenital disease te testen. In een fase II klinische trial, waar 20 patienten
met HPV16 positieve hoog-gradige laesies (VIN 3) zijn behandeld met HPV16-SLP,
werd een klinische respons van 79% en een complete en langdurige (>24 months)
regressie van de laesie in 47% van de patienten bereikt. Opvallend was dat de
klinische uitkomst sterk gecorreleerd was met de HPV16-specifieke T-cel
geassocieerde IFN*-respons en met relatief kleinere VIN leasies bij aanvang van
de studie. De groep van patienten met kleinere laesies lieten een sterkere en
bredere vaccin-geinduceerde HPV16-specifieke proliferatieve reacties met hogere
IFNy (P = 0.0003) en IL-5 (P < 0.0001) levels zien in vergelijking met
patienten met grotere leasies. Deze respons werd karakteristiek vergezeld door
een aparte piek in cytokine levels na de eerste vaccinatie. Dit is in
tegenstelling tot de patienten groep met grotere laesies die hogere frequenties
van HPV16-specifieke CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) T cells (P = 0.005) lieten zien. Er
werden geen ernstige bijwerkingen van de vaccinatie gerapporteerd alhoewel
lokale bijwerkingen van de vaccinatieplekken zoals zwelling en verkleuring van
de huid in de meerderheid van de gevaccineerde patienten werden waargenomen. In
sommige patienten met lokale symptomen werden tekenen van een granulomateuze
ontsteking gezien bij histologische beoordeling. In de huidige studie willen we
zowel de klinische en immunologische lange termijn effecten van dit
therapeutisch vaccin evalueren als de eventuele bijwerkingen van dit vaccin.

Evalueren van de klinische en immunologische reacties in de lange termijn
follow up van patienten met VIN 3 leasies die gevaccineerd zijn met het HPV 16
E6/E7 SLP vaccin ongeveer 3 jaar geleden.

Een prospectieve cohort studie

Belasting en risico's voor proefpersonen zijn relatief laag gezien als relatief
veilige interventies bestaande uit venapunctie en tweetal biopten. Patienten
zullen een vragenlijst toegestuurd krijgen en ze zullen verzocht worden naar de
polikliniek in LUMC te komen. Dit bezoek zal ongeveer 1 uur in beslag nemen
waar een gynaecologische onderzoek en inspectie van de vaccinatieplekken plaats
zal vinden. Er zal een biopt van de vulva genomen worden (zelfs in het geval
van complete respons) alsmede indien aanwezig een biopt van de meest prominente
vaccinatieplek. Het is voor verder onderzoek en ontwikkeling van therapeutisch
HPV 16 E6/E7 SLP vaccin voor (pre)maligne anogenitale aandoeningen, van belang
inzicht te krijgen in zowel de klinische als de immunologische lange termijn
reactie op vaccinatie.