Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek met secukinumab naar de werkzaamheid na 16 weken en de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op de lange termijn tot 2 jaar bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (CAIN457F2305)

Spondylitis ankylosans (SA, ziekte van Bechterew) is een chronische
ontstekingsziekte, die m.n. gekarakteriseerd is door de betrokkenheid van
axiale gewrichten en bilaterale sacroiliitis. Tot 0,9% van de bevolking leidt
hieraan met significant morbiditeit en invaliditeit, met als gevolg een
aanzienlijke socio-economische last . Soms zijn ook perifere gewrichten en
extra-articulaire organen betrokken. Tot de extra-articulaire manifestaties
behoren acute uveitis anterior, hart-, vaat- en longafwijkingen, neurologische
complicaties en (sub)klinische gastro-intestinale afwijkingen. Typisch voor
extra-articulaire verschijnselen is een vermindering van de botminerale
dichtheid en vele patiënten met SA lijden aan osteoporose.
De eerste lijnsbehandeling van milde SA is een NSAID. De behandeling van
NSAID-refractaire SA wordt bemoeilijkt door het gebrek aan werkzaamheid van
vrijwel alle disease-modifying drugs, incl. methotrexaat, bij deze indicatie.
Van TNF blokkers is de werkzaamheid tot 3 jaar aangetoond, maar na het staken
treedt vaak een snelle relaps op. Waarnemingen tot nu toe wijzen erop dat er
behoefte is aan andere behandelingen voor patiënten die niet reageren op TNF
blokkers en/of bij wie op de MRI scan de ontstekingsveranderingen niet volledig
zijn verdwenen.
Interleukine-17 antagonisme door secukinumab is een nieuwe benadering om het
ontstekingsproces te beïnvloeden. Secukinumab werkt goed bij patiënten met SA.
Dit is gebaseerd op resultaten van een interim-analyse van een lopende
proof-of-concept studie, waarin 60% van de patiënten het ASAS20
responspercentage in week 6 bereikte.
Het doel van de huidige studie van 2 jaar is de beoordeling van de werkzaamheid
op klachten en verschijnselen in week 16 en van de veiligheid, verdraagbaarheid
en werkzaamheid op klachten, verschijnselen en structuur van de wervelkolom.
Secukinumab wordt toegediend als i.v. loading doses en vervolgens als s.c.
injecties in 2 doseringen versus placebo bij patiënten met actieve SA ondanks
huidige of eerdere NSAID, DMARD en/of anti-TNF therapie.

Primair: Aantonen dat de werkzaamheid van de secukinumab regimes in week 16
superieur is aan placebo (ASAS20, percentage in de subgroep TNF blokker-naïeve
patiënten).
Secundair (alleen key parameters): ASAS20 week 16 respons in de gehele
studiepopulatie. ASAS40 week 16 respons in de subgroep en de gehele
studiepopulatie. Veiligheid en verdraagbaarheid.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole.
Randomisatie (1:1:1) naar behandeling met:
1. Secukinumab 75 mg (s.c. injecties elke 4 weken) *)
2. Secukinumab 150 mg (s.c. injecties elke 4 weken) *)
3. Placebo.
*) na i.v. loadingdoses van 10 mg/kg bij baseline en na 2 en 4 weken.
Screeningperiode van max. 4 weken. Behandelperiode ca. 2 jaar.
Evaluatie van effectiviteit bij week 16. Placebopatiënten die niet verbeterd
zijn, gaan in week 16 over op secukinumab (gerandomiseerde toewijzing van
dosering). Wie wel gereageerd heeft, gaat tot week 24 door met placebo en gaat
dan over op secukinumab.
*Ongeblindeerde* lokale apotheker.
Onafhankelijke DSMB.
Interim-analyse als alle patiënten het bezoek van week 52 hebben afgelegd.
Ca 350 patiënten.
Na afloop mogelijkheid tot meedoen aan een vervolgonderzoek.

Behandeling met secukinumab of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 2 jaar. Ca. 30 bezoeken: elke 4 weken (alleen 1e 4
bezoeken om de 1-2 weken). 7x nuchter komen. Duur ca. 2-3 uur.
3x i.v. infuus met studiemedicatie (loading doses, 150 ml in 30 minuten),
vervolgens elke 4 weken s.c. injectie.
Lichamelijk onderzoek 1e jaar: elk bezoek, 2e jaar elk 2e bezoek.
Bloedonderzoek 1e half jaar elk bezoek, daarna elk 2e bezoek, 5-30 ml per keer.
Optioneel farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (10 ml).
Zwangerschapstest (indien relevant) elke 4-12 weken.
ECG 5x.
Mantoux 1x.
Thoraxfoto 1x.
Röntgenfoto*s wervelkolom 2x.
DEXA scan 3x.
MRI scan (in een subpopulatie) 3x
Visueel analoge schalen ziekteactiviteit en pijn. ASQoL, BASFI, BASDAI, EQ-5D,
FACIT-Fatigue, SF-36, WPAI-GH. Per keer 3-7 vragenlijsten (plus 2x 1 VAS). 1e
half jaar elke 4-8 weken, dan einde jaar 1 en 2.