Een open label, niet gerandomiseerd massa balans onderzoek met een enkelvoudige dosering naar de terugwinning, uitscheiding en farmacokinetiek van 14C-GSK2251052 toegediend als enkelvoudige intraveneuze dosis aan gezonde volwassen vrijwilligers

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, GSK2251052, is een nieuw middel
dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van bacteriële infecties;
de onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de ontwikkelingsfase.
Bacteriën raken meer en meer bestand tegen de huidige beschikbare antibiotica.
Er is daarom behoefte aan nieuwe antibiotica. Van GSK2251052 wordt verwacht dat
het de groei van bacteriën stopt doordat het de vorming van eiwitten, die de
bacteriën nodig hebben voor de groei, remt.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe snel en in hoeverre GSK2251052 in
het lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden. De
onderzoeksmedicatie is radioactief gemerkt met koolstof-14 (14C) zodat het
mogelijk is om de onderzoeksmedicatie te kunnen volgen in bloed, urine en
ontlasting. Ook zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van de
onderzoeksmedicatie worden onderzocht.

Design:
open label, niet gerandomiseerde massa balans studie in zes gezonde mannelijke
vrijwiligers die een enkelvoudige dosering (1 uur durend infuus) krijgen van
[14C]-GSK2251052, ongeveer 0.56 MBq bevattend.

Keuring (voor- en nakeuring):
klinisch chemisch lab, vitale lichaamsfuncties, lichamelijk onderzoek, ECG (in
drievoud bij de voorkeuring); medische voorgeschiedenis, alcohol en drugs
onderzoek (urine), HBsAg, anti HCV, anti-HIV 1/2; ECG (in drievoud), alcohol en
drugs onderzoek (urine), vitale lichaamsfuncties, klinisch chemisch lab worden
bij binnenkomst herhaald.

Observatieperiode:
1 periode in de kliniek van -17 u tot 336 u (Dag 15) na dosering indien de
totale hoeveelheid radioactiviteit in 2 opeenvolgende 24 uurs verzamelperiodes
(288-312 uur post dose [dagen 12-13] en 312-336 uur post [dagen 13-14]) in
zowel urine als ontlasting gecombineerd * 1% van de toegediende dosering. In
het geval dat op 336 uur post dose de totale hoeveelheid radioactiviteit in
ontlasting en/of urine > 1% van de toegediende dosering is dienen de
vrijwilligers elke 168 uur (7 dagen) naar de kliniek te komen totdat de
hoeveelheid radioactiviteit is gedaald tot *1% van de toegediende dosering

Bloedafnames:
voor farmacokinetiek van GSK2251051, onderzoek naar metabolieten in plasma en
totale hoeveel radioactiviteit in plasma en volbloed: pre-dose, vlak voor start
van het infuus, 0.5, 1 (vlak voor einde van het infuus) en 5, 15, 30 minuten en
2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144, 168 en 192 uur
post-dose.

Urine monsters:
voor farmacokinetiek van GSK2251051, tptale hoeveelheid radioactiviteit en
onderzoek naar metabolieten: pre-dose en intervallen 0-6, 6-12, 12-24 en 24
uurs intervallen tot ontslag.

Ontlastingsmonsters:
voor farmacokinetiek van GSK2251051, tptale hoeveelheid radioactiviteit en
onderzoek naar metabolieten: pre-dose en 0-24 en 24 uurs intervallen tot ontslag

Veiligheidsmaatregelen:
bijwerkingen: gedurende de hele studie; ECG: pre-dose, direct na het einde van
het infuus, u en 24 h na einde van het infuus en eenmaal op Dag 15; vitale
lichaamsfuncties: pre-dose (2x) en eenmaal op Dag 15; clinisch chemisch:
eenmaal op dagen 1, 2 en 15; lichamelijk onderzoek: eenmaal op Dag 15

Bioanalyse:
analyse van GSK2251051 plasma, urine en ontlasting monsters door de Sponsor
door middel van een gevalideerde methode.
anayse van totale hoeveelheid radioactiviteit in plasma, urine, volbloed en
ontlasting door PRA door middel van een gevalideerde methode
onderzoek naar metabolieten door de Sponsor.

actieve stof: GSK2251052 en [14C]-GSK2251052

Procedures: pijn, lichte bloeding, blauwe plekken, mogelijk een infectie.

Een enkelvoudige dosering van GSK2251052 is, in de vorm van een injectie,
toegediend aan 32 gezonde vrijwilligers en in de vorm van tabletten aan 18
gezonde vrijwilligers. Meervoudige doseringen van GSK2251052 zijn, in de vorm
van injectie, toegediend aan 40 gezonde vrijwilligers en in de vorm van
tabletten aan 9 gezonde vrijwilligers.
De meest algemeen gerapporteerde bijwerkingen na enkelvoudige of meervoudige
doseringen van GSK2251052 waren: verlaging van de bloeddruk bij het gaan staan,
diarree, hoofdpijn, pijnlijke borstspieren, zich moe voelen, abnormale
hartslag, duizeligheid en misselijkheid. Er zijn ook veranderingen in lab
resultaten gezien na meervoudige toediening van GSK2251052, waaronder de rode
bloedcellen, reticulocyten (*jonge* rode bloedcellen), en lever enzymen. Deze
wijzigingen gingen niet gepaard met symptomen of signalen die door de
vrijwilligers werden gerapporteerd. De labwaarden werden weer normaal nadat de
dosering werd gestopt. Na de dosering zullen er regelmatig bloedafnames worden
gedaan om een mogelijk effect op de labwaarden te onderzoeken.