Dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid op het LDL-C van AMG 145 bij proefpersonen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (studie 20090158)

Familiaire hypercholesterolemie is een zeldzame ziekte. De heterozygote vorm
komt bij ca. 1 op de 500 personen voor. Het niet herkennen of niet behandelen
leidt tot een cumulatief risico op hart- en vaatziekten op 60 jarige leeftijd
van 60% bij mannen en 30% bij vrouwen.
De lipiden van veel patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie
bereiken zelfs met maximale behandeling met statines en andere middelen als
ezetimibe of niacin niet de normale streefwaarden. Er betaat in deze
patiëntengroep een duidelijke medische behoefte aan add-on middelen die
effectiever zijn dan ezetimibe.
AMG 145 is een volledig human monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan de menselijk proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
(PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosis-gerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor
en van de reductie met behulp van PCSK9 van de LDL opname in levercellen.
Behandeling met de combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging
van het LDL receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie.
Single doses leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot
de uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. In zijn geheel
werd AMG 145 goed verdragen bij de in deze first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.
De huidige studie is opgezet om de effecten te beoordelen van een SC toediening
van AMG 145 gedurende 12 weken, in vergelijking met placebo, voor wat betreft
werkzaamheid en veiligheid, bij patiënten met heterozygote familiaire
hypercholesterolemie.

Primair: Beoordeling van het effect op het percentage verandering van baseline
van LDL-C van 12 weken SC behandeling met AMG 145, in vergelijking met placebo,
bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie.
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid. Andere lipiden parameters. PK.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase II onderzoek met parallelle groepen
en placebocontrole.
Randomisatie (1:1:1) naar behandeling met:
1. AMG 145 350 mg (s.c. injecties elke 4 weken)
2. AMG 145 420 mg (s.c. injecties elke 4 weken)
3. Placebo.
Screeningperiode van max. 6 weken. Behandelperiode 12 weken.
Onafhankelijke DSMB.
Interim-analyse (incl. PKPD modeling) t.b.v. toekomstige
ontwikkelingsprogramma. Er zijn geen plannen om de huidige studie te
wijzigen/stoppen op basis van de interimresultaten.
Ca 150 patiënten.
Na afloop mogelijkheid tot meedoen aan een open vervolgonderzoek.

Behandeling met AMG 145 of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Maximale studieduur ca. 18 weken. 6 bezoeken. Nuchter komen. Duur
ca. 2 uur.
3 SC injecties (6 ml).
Lichamelijk onderzoek 2x.
Bloedonderzoek 6x, 20-40 ml per keer.
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (10 ml).
Optioneel extra PK onderzoek (3 extra bezoeken, 1 monster van 5 ml bloed/keer).
Zwangerschapstest (indien relevant) 2x.
ECG 5x.
Dieetadviezen.