Een prospectieve gerandomiseerde studie in meerdere centra ter evaluatie van de vasculaire heling na plaatsing van een abluminaal met Sirolimus gecoate ge-bioengineerde stent (Combo Bio-Engineered Sirolimus Eluting Stent) in vergelijking met een Everolimus afgevende stent in patienten met Acuut Coronair Syndroom met behulp van OCT (Optical Coherence Tomography).

Zie ook pag. 15-15 (Sectie 2) van het protocol:

2. Achtergrond en Rationale voor de Studie
De implantatie van ongecoate stents (bare-metal stents, BMS) heeft de klinische
en angiografische restenose na ballon angioplastie in belangrijke mate doen
afnemen, in vergelijking met alleen ballon angioplasty. Dit is te danken aan de
eliminatie van het elastisch terugveren van het vat en de reductie van
arteriele hermodellering. Echer, in-stent restenose trad op in 20% tot 40% van
de patienten na implantie van een BMS vanwege de vorming van neointima. De
ontwikkeling, klinische validatie en wijdverbreide toepassing van
medicijnafgevende stents (drug-eluting stents, DES) hebben een doorbraak tot
stand gebracht in de behandeling van patienten met coronair vaatlijden.
Grootschalige, prospectieve, geblindeerde en gerandomiseerde studies in
meerdere centra hebben het overtuigende bewijs geleverd dat medicijnafgevende
stents de angiografische restenose significant terugdringt en de event-vrije
overleving verbetert in vergelijking met BMS na implantation in natieve
coronairen (3-6). Echter, ondanks een verbeterde effictiviteit bij het
voorkomen van restenose en target vessel failure, zijn er zorgen geuit ten
aanzien van de veiligheid van DES op langere termijn. Deze zorgen spitsen zich
toe op een kleine, maar klinische significante stijging van het aantal gevallen
van stent thrombose die optreedt meer dan een jaar na de plaatsing van de stent
(7-13).

Bij patienten die behandeld worden met medicijnafgevende stents is het acuut
coronair syndrome aangewezen als een van de belangrijkste riscofactoren voor
stent thrombosis (10). Daarom zijn er zorgen naar voren gebracht ten aanzien
van de resultaten op lange termijn en de veiligheid na plaatsing van DES
vanwege late stent thrombose en late malappositie van de stent in het vat (12).

Stent thrombose, en late stent thrombos in het bijzonder, is in verband
gebracht met een verstoorde heling van de stent, en vooral met een verminderde
heling van het endotheel, dat will zeggen een verminderde bedekking van de
stent struts, na implantatie van medicijn afgevende stents (10). Dit heeft
geleid tot de aanbeveling om een verlengde 12-maandelijkse dubbele antiplaatjes
behandeling te geven met aspirine en clopidogrel na implantatie van medicijn
afgevende stents (11). Het is echter momenteel onbekend hoe lang deze dubbele
antiplaatjes behandeling nodig is. Deze waarnemingen hebben geleid tot een
intens speuren naar alternatieve stategien om stent heling en herstel van het
endoteel te bevorderen, in plaats van het bemoeilijken van de endotelialisatie
van de stent, die juist gezien wordt bij de stoffen die gebruikt worden om de
vorming van neointima tegen te gaan.

Heling van het endoteel kan in belangrijke mate worden gestimuleerd door CD34+
endoteel voorlopercellen. Om die reden is de Combo stent bedekt met een CD34+
antilichaam om daarmee endoteel voorlopercellen ten binden en heling van het
endoteel en de stent te bevorderen. De buitenzijde van de Combo stent die
aanligt aan de vaatwand geeft het medicijn sirolimus af om daardoor de vorming
van neointima en restenose tegen te gaan. Verscheidene pre-klinische studies in
het porcine coronair model hebben aangetoond dat endothelialisatie en heling
van de stent healing versneld worden bij de Combo stent (14, 15). De huidige
studie is ontworpen om stent heling bij de Combo stent te vergelijken met die
bij de everolimus-afgevende stent door middel van een optische meetmethode
(Optical Coherence Tomography, OCT; of ook wel: Optical Frequency Domain
Imaging; OFDI genoemd). Deze techniek maakt intracoronaire beelvorming mogelijk
met een hoog ruimtelijk oplossend vermogen, zodat stent bedekking en heling van
de stent struts nauwkeurig bepaald kunnen worden (24) in patienten met het
Acuut Coronair Syndroom (ACS). Eerdere studies hebben laten zien dat de heling
van coronaire stents in ACS patienten in sterkere mate verstoord is, en daarom
bestaat er juist voor deze patienten populatie bij uitstek behoefte aan een
verbeterd *pro-healing* stent concept met een hoge effectiviteit.

Zie ook pag. 19 (sectie 6) van het protocol:

6. Doelstelling van de Studie
Het is het doel an de studie om de mate van vaatheling vast te stellen door
middel van OCT na plaatsing van de Combo stent, in vergelijking met de
Everolimus afgevende stent, bij patienten met Acuut Coronair Syndroom (ACS) en
met enkelvoudige de novo lesies met een lengte van * 20 mm in natieve
coronairen met een diameter van *2.5 mm tot *3.5 mm.
De keuze voor de vergelijkende stent (nl. de everolimus-afgevende stent) is
gebaseerd op recente gegevens (40) die aangeven dat het daarbij gaat om een in
de goedgekeurde en in de handel verkrijgbare medicijn afgevende stent met
relatief goede eigenschappen met betrekking tot de heling van het endoteel na
plaatsing van de stent.

Zie ook pag. 19 (sectie 7) van het protocol:

7. Ontwerp van de studie
De studie is een prospectieve, gerandomiseerde studie in meerdere centra,
bedoeld voor 60 patienten met ACS die 1:1 gerandomiseerd worden ter
behandeling met de Combo stent versus de in de handel verkrijgbare everolimus
afgevende Stent (Xience V of PROMUS). Patienten zullen gevolgd worden door
middel van OCT en QCA onderzoek 60 dagen na plaatsing van de stent.
Klinische follow-up vindt plaats 30, 60, 180, 360 en 540 dagen na plaatsing van
de stent.
QCA en OCT onderzoek wordt ook uitgevoerd bij plaatsing van de stent bij alle
deelnemers aan de studie.

Zie ook pag. 28 (sectie 10.3) van het protocol: 10.3. Stent Procedure 10.3.1. Baseline Angiografie Baseline angiografie van het target vessel wordt uitgevoerd conform de richtlijnen (Angiographic Core Laboratory Guidelines (Appendix 2)). Op grond van een visuele beoordeling van het angiogram dat verkregen wordt voorafgaand aan het plaatsen van de stent, wordt door de onderzoeker vastgesteld of de patient voldoet aan alle criteria voor deelname aan de studie. Voor het verkrijgen van nauwkeurige QCA metingen moet een 6 French (of grotere) guide catheter worden gebruikt. Na intra-coronaire toediening van nitroglycerine (dosis per ziekenhuis standaard), wordt baseline angiografie van het betrokken coronair vat uitgevoerd in tenminste 2 orthogonale projecties die de target lesie zichtbaar maken zonder verkorting of overlapping met andere vaten, conform de richtlijnen (Angiographic Core Laboratory Guidelines). Angiografische beelden van de target lesie moeten volgens de voorgeschreven methode van verzenden aan het Angiografisch Core Lab worden toegestuurd. Angiografie van non-target vaten (zonodig) mag worden uitgevoerd volgens de standaard methode van het ziekenhuis. 10.3.2. Linker Ventriculografie Linker ventriculografie kan worden uitgevoerd en vastgelegd door het gebruik van een pigtail catheter (ook met toegang via de art. radialis) naar goeddunken van de operateur. 10.3.3. Pre-Dilatatie van de Target Lesie Pre-dilatatie moet worden uitgevoerd conform de gebruiksaanwijzing en etikettering van de studie stent, emoet worden toegepast bij gecalcificeerde lesies. > Pre-dilatatie mag alleen met een angioplastie ballon worden uitgevoerd (niet met cutting balloons, angiosculpt balloons, of atherectomie). > De pre-dilatatie ballon moet korter zijn dan de te gebruiken stent(s) lengte om verwonding door de pre-dilatatie beperkt te houden binnen het gebied dat met de stent wordt afgedekt. > Het wordt aanbevolen om een pre-dilatatie ballon te gebruiken die 0.5 mm kleiner van diameter is dan de referentie diameter van het vat. 10.3.4. Randomisatie (Combo vs EES) De randomisatie vindt plaats na succesvolle pre-dilatatie (zie Appendix 1: Definitions and Acronyms for definition of successful pre-dilation). Voordat randomisatie plaats vindt, moeten de in- en uitsluitings criteria opnieuw worden bekeken om finaal vast te stellen of de patient inderdaad aan de studie deel mag nemen. De randomisatie toewijzing bevindt zich in een gesloten die geopend mag worden in het catlab na de bevestiging van finale deelname. Na randomisatie wordt de patient geacht deelnemer te zijn in de studie. Wanneer de randomisatie plaats heeft gevonden en een behandel arm is toegewezen is overstappen naar de andere arm (crossover) niet toegestaan. 10.3.5. Plaatsen van de Studie Stent Voor het inbrengen wordt de studie stent geinspecteerd en voorbereid conform de betreffende gebruiksaanwijzing (IFU). > Voor de Combo Stent is een bijzondere voorbereiding vereist. De onderzoeker moet voor gebruik het distale einde met de stent (het ballon gedeelte van de catheter) gedurende tenminste 30 seconden onderdompelen en voorzichtig roeren in een bakje met steriele fysiologische zoutoplossing. > Behandeling wordt uitgevoerd op een enkele lesie, ofwel de novo ofwel niet-gestent restenotisch, in een natieve coronair arterie. > Bij de keuze van de diameter van de stent wordt uitgegaan van een stent : vat verhouding van 1.1:1 conform de visuele schatting van de operateur. > Vooraf geplande overlapping van stents is niet toegestaan. > Het wordt aanbevolen om minimaal 1.5 mm niet aangedaan weefsel aan weerszijden mee af te dekken met een enkele stent. > Rotatie atherectomie of gerichte atherectomy, cutting balloon, of brachytherapie mag NIET worden toegepast in samenhang met deze index procedure. > Post-dilatatie wordt sterk aanbevolen, en wanneer deze wordt toegepast mag uitsluitend een balloon worden gebruikt die past binnen de lengte van de stent. > Wanneer verdere post-dilatatie nodig is, gebruik dan een, hoge druk, niet-compliante, korte ballon met een laag profiel (12 mm lengte wordt aanbevolen om onvolledige appositie van de stent door taps toelopen van het vat te voorkomen). > Overschrijd niet de aangegeven barst druk zoals aangegeven op het etiket van de studie stents. > De afmeting van het vat en de lengte van de lesie moeten worden bepaald na post-dilatie. Een optimaal stent resultaat is verkregen wanneer de uiteindelijke diameter stenose of <20% bedraagt, volgens de schatting van de operateur. 10.3.6. Bail-out Stent Procedures Bailout stenten kan worden toepast wanneer de een van de volgende omstandigheden zich voordoet bij de patient gedurende de index procedure: > Majeure dissectie. > Occlusieve complicatie die gepaard gaat met een afname van de bloeddoorstroming van het target vessel (< TIMI 3). > Pijn op de borst of ischemische veranderingen in het ECG die niet reageren op herhaalde ballon inflaties of intracoronaire vasodilators gepaard gaande met angiografisch bewijs voor een dissectie of afwezigheid van reflow. Wanneer een bailout stent nodig is, moet een studie stent worden toegepast van het zelfde type als bepaald bij de randomisatie worden gebruikt en met een passende diameter en lengte. Wanneer een studie stent met passende diameter en lengte niet beschikbaar is, moet een goegekeurde coronair stent worden gebruikt. Bailout stenting binnen het hierboven geschetste kader wordt beschouwd als een "adverse event". Een onvoorziene extra stent kan ook nodig zijn om de target lesie geheel af te dekken (veroorzaakt door misplaatsing of onderschatting van de lengte van de lesie). Dit wordt ook bail-out stenten genoemd, maar wordt niet beschouwd als een "adverse event". Het type stent dat gebruikt wordt voor de bailout moet ook hier weer de randomisatie toewijzing volgen. Een bailout stent met een passende lengte moet worden geplaatst met een minimum van 1 mm en een maximum of 4 mm overlap om er zeker van te zijn dat er geen tussenruimte tussen de stents bestaat. 10.3.7. OCT en Finale (Post-procedure) Angiografie (alle patienten) Post-procedure QCA en OCT van de target lesie zal bij alle geincludeerde patienten worden uitgevoerd. OCT en QCA zullen worden uitgevoerd conform de richtlijnen (Core Laboratory Guidelines, Appendix II). Angiografische beelden moeten worden vastgelegd op de zelfde manier als de pre-procedure beelden. Deze angiografische beelden moeten worden gemaakt na de OCT beelden en nadat de voerdraad verwijderd is. Intra-coronair nitroglycerine moet worden toegediend voor het maken van de OCT beelden en voor het maken van de angiografische beelden (QCA). Twee orthogonale angiografische projecties moeten worden verkregen op de zelfde manier als bij het pre-procedure angiogram. Zie secties 17 en 18 voor nadere bijzonderheden. De procedure geacht te zijn afgerond na de finale angiografische opname van het behandelde gebied en nadat de guide catheter verwijderd is uit de patient. OCT en Angiografische beelden van de target lesie moeten conform beschreven manier aan het core lab worden toegezonden. method. ZIe Appendix II (Angiographic Core Laboratory Guidelines).

Zie ook pag. 50 (sectie 27.1) van het protocol:

27.1. Potentiele Risico's
Er is wereldwijd uitgebreide klinische ervaring met hartkatheterisatie en
interventionele procedures en naar verwachting zullen de chirurgische en de
procedurele risico's bij deze studie niet significant anders zijn. Bekende
ongewenste effecten die kunnen optreden ten gevolge van stent plaatsing zijn
onder andere: abrupte afsluiting, acuut myocard infarct, allergisch reactie of
overgevoeligheid voor contrastmiddel of roestvrij staal, geneesmiddelen
(sirolimus, everolimus); en geneesmiddel reacties op anti-plaatjes of
anticoagulatie middelen of contrastmiddel, aneurysmata, arteriele dissectie,
perforatie, ruptuur of verwonding van de coronair arterie, arteriele ruptuur,
arterioveneuze fistel, atriale and ventriculaire arrhythmien (incl.
bradycardie, tachycardie en fibrillatie), bloedings complicaties die behandeld
moeten worden met transfusies, hart- , long of nierfalen, cardiogene shock,
cardiacale tamponade, spasmen van de coronaire arterien, embolien in de
coronair arterie of de stent, trombose van de coronair arterie of de stent,
overlijden, vertraagde endothelialisatie, distale emboli (lucht, weefselof
thrombus), bypass chirurgie (CABG), koorts, hoge bloeddruk, lage bloeddruk,
immunologische reactie op murine antilichamen, infectie of pijn op de plaats
waar de caheter ingebracht werd, ischemie (myocard gerelateerd), verlaagde
beenmergfunctie, misselijkheid en overgeven, hartkloppingen, lekkage van het
pericard, perifere ischemie (als gevolg van vasculair of zenuw beschadiging),
pseudoaneurysma, restenose van het gestente segment van de arterie,
beroerte/cerebrovascular accident (CVA), totale afsluiting van de coronair
arterie, onstabiele of stabiele angina pectoris, flauwvallen, dissectie van de
vaatwand, TIA, perforatie van het hart/grote vaten, infecties/pyrogene
reacties, endocarditis, phlebitis, volume overbelasting, angstgevoelens, plaque
ruptuur/verschuiving, en vasculaire complicaties ook bij de plaats waar de
katheter werd ingebracht waarbij mogelijk herstel van de vaatwand nodig is, en
hematoom.