Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar de veiligheid, verdraagzaamheid, pharmacokinetiek en pharmacodynamiek van toenemende doses SPC5001, toegediend aan gezonde vrijwilligers en vrijwilligers met familiaire hypercholesterolemie (FH).

Het aantal LDL receptoren (LDL-R) aanwezig op het celoppervlak van hepatocyten
is de primaire bepalende factor voor plasma LDL levels.
LDL in het plasma bindt aan de LDL-R op het celoppervlak van hepatocyten. LDL
wordt zo opgenomen en naar het endosomale systeem geleid waar het LDL deeltje
los wordt gelaten en waarna de LDL-R terug wordt gebracht naar het celoppervlak
van de hepatocyt om vervolgens weer te worden gebruikt.
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) proteine bindt aan het
extracellulaire EGF-A domein van de LDL-R en wordt opgenomen samen met de
LDL-R. Het LDL-R/PCSK9 complex wordt naar het lysosomale compartiment gebracht
voor afbraak. PCSK9 remt de recycling van LDL-R terug naar het celoppervlak en
verlaagt zo de expressie van de LDL-R op de hepatocyte celmembraan.
Overexpressie van PCSK9 in muizen en "gain of function" mutaties in mensen
bevorderen de afbraak van de LDL-R op het celoppervlak van hepatocyten, wat
leidt tot verhoogd plasma LDL-C. Het menselijk "gain of function" fenotype is
moeilijk te onderscheiden van het fenotype van familiaire hypercholesterolemie
(FH) door mutaties in het LDL-R gen zelf. Daarentegen, "loss of function"
mutaties van PCSK9 leiden tot een toename van LDL-R expressie op de celmembraan
van hepatocyten en resulteren in verlaagde LDL-C waarden. Daarnaast, "loss of
function" mutaties in mensen worden geassocieerd met een meer-dan-voorspelde
mate van bescherming tegen hart- en vaatziekten.
siRNAs, antisense oligonucleotides, en polyclonal antilichamen worden gebruikt
om PCSK9 te bepalen. Van monoclonale antilichamen tegen PCSK9 is gebleken dat
deze een een verlagend effect hebben op het circulerend LDL in muizen en
non-human primaten.
SPC5001 is a phosphorothioate antisense oligonucleotide complementair aan het
mRNA coderend voor het PCSK9 eiwit.
Binding van de complementaire oligonucleotide sequentie van SPC5001 aan het
SPCK9 mRNA zal de PCSK9 eiwit synthese verlagen en de LDL-R recycling naar het
celoppervlak verhogen. SPC5001 heeft de potentie om de LDL-C te verlagen als
monotherapie of in combinatie met bestaande cholesterol verlagende medicatie.
Stimuli die leiden tot activatie van de LDL-R synthese, zoals statines,
activeren ook de expressie en secretie van PCSK9, benadrukken de LDL verlagende
activiteit van LDL-R inductie. Een behandeling met een statine en een PCSK9
remmer heeft mogelijk een synergische werking.

- Het bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van SPC5001 in gezonde
vrijwilligers en vrijwilligers met FH.
- Het vaststellen van het cholesterolverlagende effect van SPC5001 in gezonde
vrijwilligers en vrijwilligers met FH.
- Het vaststellen van het farmocokinetisch profiel van SPC5001 in gezonde
vrijwilligers en vrijwilligers met FH.

Dit is de eerste studie waarbij de werking van SPC5001 in mensen wordt
onderzocht. Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
onderzoek waarbij er per cohort een toenemende dosis studiemedicatie zal worden
toegediend. In deze studie zullen 4 cohorten van elk 8 gezonde vrijwilligers
worden geincludeerd, een totaal van 32 gezonde vrijwilligers. Cohort 5 en 6
zullen bestaan uit 8 vrijwilligers met familiaire hypercholesterolemie (FH)
zonder een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten. Deze cohorten zullen
worden gestart nadat de cohorten met gezonde vrijwilligers zijn afgerond.
Voordat de vrijwilligers met FH in cohort de eerste dosis studiemedicatie
zullen krijgen zal er een wash-out periode van 4 weken aan vooraf gaan voor
washout van statinebehandeling. Vrijwilligers met FH zullen de hoogste dosis
SPC5001 (of placebo) toegediend krijgen die goed verdraagzaam is gebleken bij
na onderzoek in de gezonde vrijwilligers cohorten. De studiemedicatie zal
worden toegediend middels een subcutane injectie op dag 1, 8 en 15. Elk
proefpersoon zal deelnemen in één cohort en zal in gerandomiseerde volgorde
ofwel SPC5001 ofwel placebo toediend krijgen in een 6:2 ratio. De vrijwilligers
met FH in cohort 6 zullen hun statinegebruik gewoon voortzetten.

Het effect van multipele doses SPC5001 (0.5 mg/kg, 1.5mg/kg, 5mg/kg or 10mg/kg (de dosis die vrijwilligers met FH toegediend zullen krijgen zal bepaald worden op basis van de verdraagzaamheid van SPC5001 in gezonde vrijwilligers.)) zal worden bepaald in gezonde vrijwilligers en in vrijwilligers met FH. De dosis studiemedicatie zal worden toegediend als een subcutane injectie. Elke vrijwilliger zal deelnemen aan 1 cohort en zal of een multipele doses SPC5001 of placebo op gerandomiseerde wijze toegediend krijgen.

Onverwachte bijwerkingen / Overgevoeligheidsreacties
Klinisch significante bevindingen tijdens de keuring
Hematoom als gevolg van bloedafnames