Verbeteren van preconceptionele suboptimale glucoseregulatie bij type 1 diabetes met RealTime Continuous Glucose Monitoring: een gerandomiseerde studie.

Ondanks grote vooruitgang van de diabetische zorg (met in het algemeen een
acceptabele glucoseregulatie, is de incidentie van maternale en foetale
compliacties in vrouwen met type 1 diabetes mellitus nog steeds aanzienlijk
hoger dan bij vrouwen zonder diabetes. Het is bekend dat suboptimale glucose
regulatie geassocieerd is met een slechtere zwangerschaps-uitkomst: suboptimale
controle in de periconceptionele periode staat in verband met de ontwikkeling
van congenitale afwijkingen. Deze afwijkingen komen nog steeds 2-4 keer meer
voorin neonaten van vrouwen met type 1 diabetes vergeleken met gezonde moeders.
Optimale glycemische regulatie is een belangrijk doel teneinde het extra risico
op zwangerschapscomplicaties zoveel mogelijk te reduceren. Reductie van
congenitale afwijkingen betekent een zo goed mogelijke periconceptionele
glucose-regulatie. Deze wordt bepaald aan de hand van de HbA1c-waarde. Voor
patiënten met diabetes zonder zwangerschapswens is de streefwaarde <7.0% bij
een normaalwaarde tussen de 4.0 en 6.0%. In de periconceptionele periode en
tijdens de zwangerschap wordt een waarde zo dicht mogelijk bij de normale
waarde nagestreefd. Dit wordt echter moeilijk gemaakt doordat bij verlaging van
de HbA1c-waarde (betere glucose-regulatie) de kans op een hypoglycemie
toeneemt. Vandaar dat naast het streven naar een zo normaal mogelijk HbA1c, een
waarde van <7.0% als compromis in de richtlijn en in de praktijk wordt
aangehouden.
Zelfmeting van de bloedsuikers is een belangrijke methode bij het
(zelf-)management van patiënten. Op dit moment gebeurt de meting in bloed
verkregen door een vingerprik. Deze methode geeft slechts momentopnamen van de
glucosewaarden en hierdoor onvoldoende inzicht in de complexiteit van het
glucoseprofiel van die dag. Real-Time (on line afleesbaar) Continuous Glucose
Monitoring (RT-CGMS) heeft de mogelijkheid tot continue en directe visualisatie
van actuele glucosewaarden gecombineerd met een alarmfunctie voor
glucosewaarden of snelheid van glucoseveranderingen die buiten van te voren
individueel gestelde grenzen komen. Het is aangetoond dat door het gebruik van
deze nieuwe techniek in patiënten met type 1 diabetes de glycemische regulatie
verbetert echter, deze studies waren heterogeen van opzet en er is nog geen
enkele studie gedaan in de preconceptionele periode of tijdens de zwangerschap.

Onderzoeken of het met RT-CGMS mogelijk is de HbA1c waarden van
preconceptionele vrouwen met suboptimaal gereguleerde diabetes mellitus type 1
(namelijk: HbA1c waarden tussen 7.0 tot en met 7.7) substantieel te verlagen.

Dit betreft een 16 weken, parallel-arm, gerandomiseerd, monocentrum onderzoek.
Het effect van het gebruik van RT-CGMS wordt vergeleken met standaard
uitgebreide zorg van vrouwen met suboptimaal gereguleerde type 1 diabetes
mellitus in preconceptionele setting. De aard van de interventie betekent dat
het onderzoek niet blind kan worden uitgevoerd.

Onderzoeksopzet per groep:
Interventiongroep:
- Standaard medische begeleiding door
a. diabetisch gespecialiseerde verpleegkundige (gepland elke twee weken,
plus zo nodig telefonisch of per email)
b. diabetisch gespecialiseerde arts/onderzoeker (gepland in week 0, 1, 4, 8,
12, 16)
Elke therapiewijziging wordt onder supervisie verricht (van verpleegkundie
naar onderzoeksarts naar superviserende arts), gedocumenteerd
en onderbouwd
- Standaard therapie:
=> eigen insulinepomp wordt gecontinueerd
=> Minimaal 5 maal per dag SMBG (capillair bloed controle vinger) op
minimaal 5 dagen in de week
- Standaard bloedcontroles:
=> HbA1c, fructosamine bepaling elke 4 weken. Cholesterol,
schildklierfunctie, kreatinine, Hb en urinesediment bij aanvang van studie
- Research gerelateerd:
=> Elke 4 weken vragenlijsten
=> RT-CGMS gedurende 7 dagen om de week (dus in totaal 8 van de 16 weken):
de resultaten worden direct gebruikt voor
therapieaanpassingen (door patiente zelf) alsmede achteraf (evaluatie door
arts en patiente)
=> 2 maal geblindeerde RT-CGMS voor 48 uur conform de controlegroep in week
1 en 12
- Na de onderzoeksperiode:
patiënten worden aangeboden de RT-CGMS naar behoeve te blijven gebruiken

Controlegroep:
- Standaard medische begeleding als in de interventie groep
Elke therapiewijziging wordt onder supervisie verricht (van verpleegkundie naar
onderzoeksarts naar superviserende arts), gedocumenteerd en onderbouwd
- Standaard therapie:
=> Insuline pomp
=> SMBG (capillair bloed controle vinger) conform interventiegroep
- Standaard bloedcontroles conform interventiegroep
- Research gerelateerd:
=> Vragenlijsten conform interventiegroep
=> Geblindeerde RT- CGMS (dus: registratie van continue glucosewaarden met
zelfde device als interventiegroep (dus RT-CGMS) maar
display afgedekt) conform interventiegroep. Echter: resultaten worden niet
onthuld aan participanten behoudens indien de behandelend arts
dit volgens de standaardbehandeling (bv bij verdenking op grote
glucosevariabiliteit) nodig acht.
- Na onderzoeksperiode:
patienten worden aangeboden de RT-CGMS naar behoeve te blijven gebruiken

Interventie groep: Eigen insulinepomp wordt gecontinueerd (standaard zorg) RT-CGMS gedurende 7 dagen om de week (dus in totaal 8 van de 16 weken). Research afhankelijk: de resultaten worden direct gebruikt voor therapieaanpassingen (door patiente zelf) alsmede achteraf (evaluatie door arts en patiente) 2 maal geblindeerde RT-CGMS voor 48 uur conform de controlegroep in week 1en 12 Controlegroep: - Eigen Insuline pomp (standaardzorg) - 2 maal geblindeerde RT-CGMS voor 48 uur in week 1 en 12 (research afhankelijk). Resultaten worden niet onthuld aan participanten behoudens indien de behandelend arts dit volgens de standaardbehandeling (bv bij verdenking op grote glucosevariabiliteit) nodig acht.

Deelnemen aan dit onderzoek kan op veschillende manieren een belasting zijn:

- Sommige patienten krijgen een andere behandelend arts (namelijk de
arts-onderzoeker met supervisie van de arts die betrokken is bij de diabetische
zorg van zwangeren). Echter, indien zij zwanger worden (zonder aan deze studie
deel te nemen) dan zullen zij tevens van arts wisselen.
- Het gebruik van RT-CGMS kan een belasting zijn omdat de alarmfunctie, naast
het grote voordeel door het waarschuwende karakter ervan, verstoringen van de
dagelijkse (vergadering, visite, boodschappen) en/of nachtelijke (slapen)
bezigheden kan geven die onvoorspelbaar zijn.
- De patienten zullen zelf hun RT-CGMS moeten aansluiten (om de week) waarbij
ze het naaldje moeten verwisselen na 3 dagen gebruik (dit gebeurt nu ook bij
gebruik in andefe omstandigheden)
- De patienten die RT-CGMS gebruiken moeten de waarden die door het device
gegeven worden altijd eerst nog controleren door een capillair glucosemeting
alvorens zij therapieaanpassingen doen.
- In eerdere studies zijn bij (RT-)CGMS gebruik door sommigen participanten
irritatie van de huid aangegeven.
- We vragen patienten elke 4 weken vragenlijsten in te vullen

Het is mogelijk dat in vergelijking met de maanden voor deelname aan het
onderzoek er meer hypoglycemische episodes zullen optreden. Echter, de
verwachting is dat de incidentie even hoog (maar mogelijk zelfs minder hoog) in
de interventiegroep is als in de controlegroep. Een verhoogde incidentie van
hypoglycemie in beide groepen is te verwachten vanwege het doel gesteld in de
richtlijnen: zo laag mogelijk HbA1c verkrijgen om een zo veilig mogelijke
zwangerschap te bewerkstelligen. Met RT-CGMS kan het aantal hypoglycemieen
juist lager zijn omdat dit apparaat een alarmerende functie heeft die er toe
kan leiden dat hypo's voorkomen kunnen worden door tijdig ingrijpen. Een
recente review (Hoeks et al. Diabetic Med in press) beschrijft dat er met
RT-CGMS in de niet-zwangere of niet-preconceptionele periode geen consistente
toename was van het aantal hypoglycemische episodes behalve in een onderzoek.
De auteurs van dit onderzoek beschrijven hun twijfels of deze toename wel
gerelateerd was aan device-gebruik aangezien. Twee studies toonde een afname in
HbA1c waarde zonder (ernstige) hypoglycemieen.