Primair MTD van LDK378 (oraal toegediend) vaststellen als monotherapieSecundair* Veiligheid en verdraagbaarheid van LDK378* Vastleggen van farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis LDK378 en meerdere doses LDK378.* Onderzoeken van eerste anti-tumor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Voorkomen van Dose Limiting Toxicities (DLT) gedurende de eerstecyclus
inclusief de PK run-in periode.
Secundaire uitkomstmaten
* (Serious) Adverse events, veranderingen in hematologie en biochemie
labwaarden, lichamelijk onderzoek, vitale functies en ECG.
* Plasma concentratie van LDK378 en farmacokinetiek parameters
* Overall response (complete response (CR) of partial response (PR)) volgens
RECIST criteria.
Achtergrond van het onderzoek
LDK378 is een oraal actieve ALK -remmer. LDK378 werkt specifieker en is 20-maal
potenter dan crizotinib. Hierdoor zou LDK378 een rol kunnen spelen in de
behandeling van patiënten die progressief worden na (of gedurende) een
behandeling met critozinib. LDK378 heeft ook een acceptabel veiligheidsprofiel.
Onlangs werd onder andere bij een klein deel van de niet-kleincellige
longcarcinomen, een deel van primaire neuroblastomen en bij het grootste
gedeelte van de inflammatoire myofibroblastische tumoren ALK als oncogen
geïdentificeerd.
Voor de categorie patiënten die hierboven beschreven is zou LDK378 een nieuwe
behandelmogelijkheid kunnen zijn.
Doel van het onderzoek
Primair
MTD van LDK378 (oraal toegediend) vaststellen als monotherapie
Secundair
* Veiligheid en verdraagbaarheid van LDK378
* Vastleggen van farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis LDK378 en meerdere
doses LDK378.
* Onderzoeken van eerste anti-tumor activiteit van LDK378
Onderzoeksopzet
Een open-label, fase I studie, met LDK378, een ALK-remmer, die voor het eerst
in mensen gedaan wordt. De studie bestaat uit een dosis-escalatie deel en een
MTD-expansie fase.
Het dosis-escalatie deel bestaat uit een PK run-in periode (3 dagen) met op dag
1 inname van één enkele dosis LDK378 gevolgd door bloedafname voor een volledig
farmacokinetiek profiel. Na 3 dagen begint de eigenlijke behandeling: LDK378
dagelijks ingenomen.
Geschat wordt dat er ongeveer 40 patiënten in de dosis-escalatie fase behandeld
zullen worden.
De dosis-expansie fase start nadat MTD is vastgesteld. Het dosis-escalatie deel
kent 3 armen, waarin parallel patiënten zullen worden ingesloten.
* (Arm 1) Niet-kleincellig longcarcinoom met ALK-translocatie, na eerdere
behandeling met een ALK-remmer
* (Arm 2) Niet-kleincellig longcarcinoom met ALK-translocatie, niet eerder
behandeld met een ALK-remmer
* (Arm 3) andere tumoren dan niet-kleincelig longcarcinoommet ALK-translocatie
Wegens de lagen incidentie van tumoren met afwijkingen in ALK, zullen
tumorbiopten vooraf gescreened worden op ALK-mutaties in een centraal
laboratorium.
Onderzoeksproduct en/of interventie
LDK378 capsules in 25mg, 50mg en 100mg. Capsules voor oraal gebruik, dagelijkse inname.. Startdosis: 50 mg/dag
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke bijwerkingen van LDK378: ontstekingen in de galwegen en alvleesklier,
misselijkheid, overgeven, diarree, verstoorde leverfunctie en longontsteking.
Bij hogere dosering mogelijk fototoxiciteit.
Risico's voor het ongeboren kind zijn nog niet bekend, maar worden
nietuitgesloten.
Overige risico's:
- pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen of trombose als gevolg van
bloedafnames.
- blootstelling aan straling (Ct-scan, röntgenstraling, PET-scan). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die in
Nederland zijn vastgesteld.
- allergische reactie op het gebruikte contrastmiddel bij een CT-scan
Publiek
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
6824 DP Arnhem
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten met tumoren met een afwijking in ALK (translocatie of mutatie).
2. ECOG performance status * 2
3. Laboratorium:
- Absolute neutrofielen *1.5x109/L
- Hemoglobine * 9 g/dl = 5.58 mmol/l
- Thrombocyten *100x109/L
- Totaal bilirubine * 1.5 x bovenste waarde v an normaal(ULN)
- Alkalische fosfatase, AST (SGOT) en ALT (SGPT) * 2.5 x ULN, bij levermetastasen *5 x ULN
- Creatinine * 1.5 x ULN of creatinine clearance * 50 mL/min (* 0.835 mL/s)
- Amylase * ULN
- Lipase * ULN
- Nuchter plasma glucose * 200 mg/dL (* 11.1 mmol/L)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Symptomatische hersenmetastasen die niet stabiel zijn en waarbij steeds hogere doses steroiden nodig zijn om de ziekte te controleren.
2. Misselijkheid, braken of diarree > CTCAE graad 1
3. Slechte functie van het maagdarmstelsel of ziekten van het maagdarmstelsel die de resorptie van LDK378 beïnvloeden
4. Bekend met pancreatitis of een verhoogd amylase of lipase
5. Acute of chronische leverziekten. Bekend met hepatitis (viraal) . Testen is niet nodig.
6. Klinisch significante hartziekten inclusief hartfalen (NYHA klasse III or IV), aritmieën, afwijkingen die medicamenteuze behandeling behoeven, cardiomyoopathie of niet-gecontrolleerde hypertensie > 160/110 mmHg.
7. Verminderde functie van het hart, inclusief:
- Complete linker bundeltak blok
- Pacemaker
- Aangeboren verlengde QT-syndroom
- Bekend met ventriculaire tachycardieën / aritmieën
- Instabiele atrium fibrilatie > 100 bpm
- Klinisch significante bradycardie < 50 bpm
- QTcF > 450 msec (mannen) en > 470 msec (vrouwen) bij screening
- ECG: PR * 240 msec en QRS * 110 msec
- Rechter bundeltakblok en linker anterior hemiblok (bifasiculair blok)
- Angina pectoris of acuut myocard infarct * 3 maanden voor start studie
8. Andere ernstige of niet gecontrolleerde ziekten
9. Eerdere behandeling met chemotherapie of biologische middelen of experimentele middelen < 5x t1/2 of < 2 weken (wat het langste is) voor start van de studie. Voorbehandeling met critozinib: start LDK 2 weken na laatste dosis crizotinib.
10. Toxiciteit> CTCAE grade 1 (met uitzondering van neuropathie, haaruitvaltoxiciteit aan het gehoor en lymfopenie)
11. Radiotherapie * 3 weken
12. Grote operaties * 2 weken
13. Sterke remmmers of induceerders van CYP3A4/5
14. CYP2C9: warfarine en fenytoine
15. Coumarin-derivaten. Dagelijkse dosis van 2 mg (voor openhouden van perifere lijn) is toegestaan. Laag moleculaire heparines zijn toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-019827-70-NL |
| CCMO | NL34451.031.10 |