Een dubbel blinde, placebo gecontroleerde en gerandomiseerde studie naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetisch profiel en cytochroom P450 interactie potentieel van enkel en meervoudige doseringen van tonabersat variërend van 240 mg tot 480 mg in gezonde vrijwilligers.

De onderzoeksmedicatie die wordt toegediend, tonabersat is een nieuw middel dat
mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling van migraine De
onderzoeksmedicatie bevindt zich nog in de ontwikkelingsfase. Migraine is een
syndroom dat zich karakteriseert door aanvallen van kloppende hoofdpijn die 4
tot 72 uur (meestal 24 uur) aanhouden en die gepaard gaan met misselijkheid,
overgeven en overgevoeligheid voor licht en geluid. Tonabersat is een nieuw
middel dat een breder spectrum van activiteit heeft dan het meest gebruikte
middel op dit moment, sumatriptan. Tevens mist tonabersat de ongewenste
cardiovasculaire en neurotoxische effecten die bij sumatriptan worden
waargenomen, waardoor tonabersat in potentie een goed middel tegen migraine is.

to assess the single-dose safety, tolerability and pharmacokinetic profile of
(6) individual doses of tonabersat ranging from 160 mg to 480 mg (or to
dose-limiting toxicity (DLT)) in healthy subjects under the fasted or fed
conditions
to assess the multiple-dose safety, tolerability and pharmacokinetic profile of
(3) individual dose levels of tonabersat at steady state via a multiple
ascending dose, consecutive group study in healthy subjects in fasted of fed
consitions (to be determined after the SAD)
to assess the potential of tonabersat to undergo pharmacokinetic drug-drug
interactions using a *cocktail* of CYP probe substrates at one of the doses of
tonabersat evaluated at steady state under fasted or fed conditions
to assess the pharmacodynamics of tonabersat on CNS function using EEG
measurements and cognitive and psychomotor performance testing

Een gerandomiseerde, tweedelige, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde,
enkelvoudige, meervoudig oplopende dosering drug-drug interactie studie. Deel 1
bestaat uit 6 cohorten van 5 gezonde mannelijke en 5 gezonde vrouwelijke
vrijwilligers die allemaal een enkelvoudige orale dosis Tonabersat of placebo
toegediend krijgen (8 personen actieve stof en 2 personen placebo); Cohort 2
heeft 2 perioden waarbij het effect van voeding op de opnamen wordt bekeken.
Deel 2 bestaat uit 3 cohorten van acht gezonde mannelijke en 8 gezonde
vrouwelijke vrijwilligers die allemaal een orale dosis Tonabersat of placebo
toegediend krijgen (twaalf personen actieve stof en vier personen placebo)
eenmaal daags gedurende 14 dagen.
Deel 2, cohort 4 bestaat uit een groep van 16 gezonde mannelijke vrijwilligers
die allemaal een orale dosis Tonabersat of placebo toegediend krijgen (twaalf
personen actieve stof en 4 personen placebo) eenmaal daags gedurende 14 dagen
een enkelvoudige orale dosis Midazolam, Metoprolol, Omeprazole, Caffeine en
Tolbutamide op dag -1 en 13.

Procedures en beoordelingen
Keuring en nakeuring:
Medische achtergrond, demografische data, klinisch laboratorium, genotypering
(deel 2, Cohort 4), controle op alcohol en verslavende middelen, HBsAg, anti
HCV, anti HIV 1/2, zwangerschap, EEG (Deel 2, cohort 1-3), bloeddruk en
hartslag, 12-lead electrocardiogram (ECG), lichamelijk onderzoek, CSSR,
bijwerkingen waarvoor getekend is in het Informed Consent Form, voorgaande
medicatie en tegelijk gebruikend met andere medicatie.

Toelating:
Controle op alcohol en verslavende middelen, bijwerkingen en andere tegelijk
gebruikende medicatie.
Onderzoeksmedicatie en CYP probes
Nakeuring:
Klinisch laboratorium, zwangerschap, bloeddruk en hartslag,
ademhalingsfrequentie, ECG, lichamelijk onderzoek, bijwerkingen en andere
tegelijk gebruikende medicatie.
Deel1 Cohort 1 en 3-6: 13 dagen plus 2 ambulante dagen
Deel 1 Cohort 2: 1 of 2 periodes van 13 dagen gevolgd door 2 ambulante bezoeken
na beide periodes
Part 2 Cohort 1 t/m 3: 26 dagen plus 2 ambulante dagen
Part 2 Cohort 4: 17 dagen

Deel 1 (SAD) Cohort 1: een enkelvoudige orale dosis 240 mg tonabersat of placebo op Dag 1 zonder onbijt Cohort 2 periode 1: een enkelvoudige orale dosis 320 mg tonabersat of placebo op Dag 1 zonder onbijt Cohort 2 periode 2: een enkelvoudige orale dosis 320 mg tonabersat of placebo op Dag 1 na een vetrijk onbijt Cohort 3: een enkelvoudige orale dosis 360 mg tonabersat of placebo op Dag 1 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Cohort 4: een enkelvoudige orale dosis 400 mg tonabersat of placebo op Dag 1 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Cohort 5: een enkelvoudige orale dosis 440 mg tonabersat of placebo op Dag 1 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Cohort 6: een enkelvoudige orale dosis 480 mg tonabersat of placebo op Dag 1 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Deel 2 (MAD) Cohort 1: een orale dosis van x mg tonabersat of placebo eenmaal daags op Dagen 1-14 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Cohort 2: een orale dosis van y mg tonabersat of placebo eenmaal daags op Dagen 1-14 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Cohort 3: een orale dosis van z mg tonabersat of placebo eenmaal daags op Dagen 1-14 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt Deel 2 (DDI) Cohort 4: een orale dosis van xyz mg tonabersat of placebo eenmaal daags op Dagen 1-14 nuchter of na een (vetrijk) ontbijt, en een enkelvoudige orale dosis van 2 mg midazolam, 50 mg metoprolol, 150 mg caffeine, 40 mg omeprazole en 500 mg tolbutamide op Dagen -1 en 13.

Voorafgaande onderzoeken met het zelfde middel werden gedaan in 221 gezonde
vrijwilligers (148 mannen en 73 vrouwen) en 44 patienten met migraine. Bij deze
onderzoeken met doseringen tot en met 200 mg 1 maal daags gedurende maximaal 14
dagen in vrijwilligers van < 60 jaar zijn de volgende bijwerkingen opgetreden:
misselijkheid, diarree, slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid, draaierigheid en
scotoma (dit is een vorm van zichtsverlies, een blinde vlek in het
gezichtsveld). Tevens zijn er 4 ernstige bijwerkingen gerapporteerd: lage
bloeddruk en epileptische aanval; verlaging van bloed kalium met uitdroging na
overgeven en duizeligheid en ernstige migraine en spierzwakte aan de linkerkant
aan het lichaam.
Het inbrengen van de verblijfscanule en het aanprikken kan pijnlijk zijn en kan
soms een bloeduitstorting tot gevolg hebben, maar het eigenlijke afnemen van
bloed is pijnloos. Er kan een lichte bloeding en/of een infectie optreden. De
kans dat deze complicaties zullen optreden is echter gering.