Farmacokinetiek en veiligheid van moxifloxacine; een dosisverhoging in patiënten met tuberculose.

Moxifloxacine is een fluorchinolon met een hoge in vitro en in vivo bacteriële
activiteit tegen Mycobacterium tuberculose. Voor het optimaal doden van de
betrokken mycobacteriën en suppressie van geneesmiddelresistentie is een
dagelijkse dosering van 600-800 mg noodzakelijk, welke hoger is dan de huidige
dosering van 400 mg/dag. In het algemeen zijn er heel weinig gegevens over de
veiligheid van deze eventuele dosisverhoging.

Het hoofddoel van dit prospectieve klinische onderzoek is om de farmacokinetiek
en veiligheid van een standaard dosering (400 mg) te vergelijken met een hogere
dosering (600 mg; 800 mg) moxifloxacine. Met dit klinische onderzoek hopen we
belangrijke informatie te verwerven omtrent de veiligheid van hogere doseringen
moxifloxacine in tuberculose patiënten. 'Limited sampling strategieën',
gebaseerd op een farmacokinetisch populatie farmacokinetisch model, worden
ontwikkeld. Daarnaast wordt gekeken naar een eventuele significante correlatie
tussen de concentratie moxifloxacine en QT verlenging. Tot slot wordt er
gekeken of een bepaalde genetische risico score de mate van MFX geïnduceerde QT
verlenging zou voorspellen.

In een prospectief klinisch onderzoek worden de farmacokinetiek en veiligheid
van drie doseringen moxifloxacine geëvalueerd (400 mg; 600 mg; 800 mg). Voor
dit onderzoeken zullen patiënten worden geïncludeerd, welke worden behandeld
met moxifloxacine als onderdeel van hun tuberculose regimen, in het Tuberculose
Centrum Beatrixoord, University Medical Center Groningen, Nederland.
Moxifloxacine (400 mg) zal in alle gevallen alleen worden gestart in het belang
van de tuberculose behandeling van de desbetreffende patiënt en nooit in het
belang van de studie.

Gedurende zeven dagen krijgt de patiënt 400 mg moxifloxacine per dag. Op de
8ste dag zal de dosering worden verhoogd naar 600 mg/dag, en op de 15de dag zal
de dosering moxifloxacine worden verhoogd naar 800 mg/dag. Wanneer een patiënt
eenmaal geïncludeerd is in de studie zal na elke dosisverhoging evaluatie
plaatsviniden alvorens een hogere dosering aan de patiënt wordt gegeven. Deze
evaluatie wordt gedaan om eventuele toxische blootstelling van moxifloxacine of
een verhoogd risico op QT verlenging te voorkomen. De evaluatiecriteria bestaan
uit vitale functies en farmacokinetische parameters.

Patiënten zullen starten met een standaard dosering van 400 mg moxifloxacine per dag. Na 8 dagen zal de dosering worden verhoogd naar 600 mg/dag en op de 15de dag zal de dosering worden verhoogd naar 800 mg/dag. Patiënten, die rifampicine hebben gebruikt, zullen na een rifampicine-vrije periode van 3 weken dezelfde interventies ondergaan.

Drie farmacokinetische curven zullen worden afgenomen (400 mg; 600 mg; 800 mg).
Eén extra bloedmonster zal worden afgenomen voor genotypering van genetische
varianten die van invloed kunnen zijn op moxifloxacine geïnduceerde QT
verlenging. Bloedmonsters zullen worden afgenomen uit een intraveneus katheter.
Elke dag wordt een 3-lead ECG opgenomen. Op dag 0, 7, 14 en 21 zal de
hartfunctie gemonitord worden met een 24-uurs Holter. De patiënt kan enig
ongemak ervaren als gevolg van de katheter of tijdens het monitoren van de
hartfunctie. De patiënt kan bijwerkingen (diarree, braken) ontwikkelen ten
gevolge van een hogere dosering moxifloxacine, maar deze zullen zeer zeldzaam
zijn. Het voordeel voor deelname aan deze studie is dat de tuberculose
behandeling na de studie kan worden voorgezet met een optimale individuele
dosering moxifloxacine (gebaseerd op AUC0-24h/MIC ratio) ten opzichte van de
standaardbehandeling van 400 mg/dag. Daarnaast zullen de resultaten van deze
studie bijdragen aan een optimale tuberculose behandeling met moxifloxacine
voor toekomstige patiënten en zal er op basis van de resultaten een fase III
studie kunnen worden uitgevoerd om een vergelijking te kunnen maken tussen de
standaard- en geïndivualiseerde behandeling met moxifloxacine in tuberculose
patiënten.