Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III studie om het multipeptide kankervaccin IMA901 te onderzoeken bij patiënten die sunitinib als eerstelijnsbehandeling krijgen voor gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom.

Niercelcarcinoom (NCC) is de oorzaak van ongeveer 3% van de maligniteiten bij
volwassen. Deze aandoening heeft weinig waarschuwingstekenen en een grote
verscheidenheid aan symptomen. Ze heeft een grote resistentie tegen bestraling
en chemotherapie.
De lange termijn overleving bij patiënten met gemetastazeerd NCC is met de
huidige beschikbare behandelingen beperkt. De huidige behandelingen gaan ook
vaak gepaard met toxiciteit. Het beleid van deze patiënten blijft een uitdaging
en er is dus een hoge medische nood aan betere behandelingsopties.
IMA901 is een vaccin met een nieuw werkingsmechanisme dat de immuunrespons
stimuleert. Het is rechtstreeks gericht op specifieke doelen die belangrijk
zijn voor de werking van de tumor. Studies die tot nu tot met IMA901 werden
uitgevoerd, tonen veelbelovende overlevingsgegevens en een gunstig
veiligheidsprofiel . Om de immuunrespons te versterken en te behouden, wordt
IMA901 toegediend met de immunomodulatoren GM-CSF en cyclofosfamide (lage
dosis). In eerdere studies toont de gezamelijke toediening bemoedigende
resultaten en een goede verdraagbaarheid.
Wegens toxixiteit is het combineren van bestaande behandelingen moeilijk. Het
goede veiligheidsprofiel van IMA901 toont aan dat het combineren van IMA901 met
een bestaande therapie een nieuwe behandelingsoptie kan zijn. Pre-klinische
studies die IMA901 in combinatie met sunitinib onderzoeken, tonen aan dat deze
combinatietherapie mogelijk is en dat de effecten van IMA901 nog versterkt
kunnen worden door de stimulatie van het immuunsysteem door de
sunitinib-behandeling.
Deze studie onderzoekt de doeltreffendheid en de veiligheid van IMA901
toegediend in combinatie met sunitinib bij patiënten met NCC, in de hoop dat
de overlevingsduur van deze patiënten toeneemt.

Het primaire doel van deze fase III studie is te onderzoeken of IMA901 de
overleving van patiënten met gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd niercel
carcinoom kan verlengen wanneer deze vaccinaties toegevoegd worden aan de
standaard eerstelijnsbehandeling met sunitinib.
De secundaire doelstellingen omvatten een analyse van een subgroep naar de
algemene overleving van patiënten die positief zijn voor een vooraf
bepaaldebiomerker, onderzoek naar progression-free survival, beste tumor
respons, veilgheidsprofiel, en immunologische parameters (in een subgroep
patiënten).
Andere doelstellingen zijn bijkomende biomerker analyses.

Dit is een multicentrische, open-label, gerandomizeerde fase III studie die
onderzoekt of IMA901 de overlevingsduur van patiënten met gemetastazeerd en/of
lokaal geavanceerd NCC verlengt wanneer deze toegevoegd wordt aan de standaard
eerstelijnsbehandeling met sunitinib (primair eindpunt).

* Screening (Visite A en B):
Op Visite A wordt er een toestemmingsverklaring gevraagd aan de patiënten. Na
het verkrijgen van de toestemming vindt er eerst een HLA typering plaats
(screening 1, Visite A). HLA-A*02-positiëve patiënten worden dan verder
gescreened (Screening 2, Visite B). Alle screeningsonderzoeken (screening 1 and
2) moeten plaats vinden voor de start van de sunitinib behandeling(d.w.z. de
resultaten van de screeningsonderzoeken moeten beschikbaar zijn [behalve van
de biomerker en immunomonitoring analyse])

* Start van de sunitinib behandeling:
De patiënten die aan alle selectiecriteria voldoen kunnen deelnemen aan de
studie IMA901-301 en starten met de eerstelijnsbehandeling met sunitinib
volgens het label (50 mg oraal één maal daags, 4 weken behandeling gevolgd door
2 weken rust). Een volledige sunitinib cyclus telt 42 dagen.
Patiënten die in aanmerking komen voor verdere behandeling met sunitinib
(d.w.z. geen klinische ziekteprogressie, geen ongewenste gebeurtenissen die
verdere behandeling met sunitinib na 4 weken verhinderen) worden
gerandomizeerd op Visite C die plaats vindt tussen 3 tot 10 dagen voor visite D
(zie hieronder).

* Randomizatie (Visite C):
Op Visite C worden de patiënten gerandomizeerd in een verhouding 3:2 tot de
vaccinatiegroep (Groep 1) of tot de controle groep (Groep 2) en krijgen ze de
volgende behandeling:
o Groep 1 (vaccinatiegroep): 10 vaccinaties met IMA901 met GM-CSF.
Cyclofosfamide wordt éénmalig toegediend vóór de eerste vaccinatie. Vervolg van
de sunitinib-behandeling.
o Groep 2 (controlegroep): Vervolg van de sunitinib-behandeling.
De randomizatie wordt gestratifiëerd volgens risicogroep (gunstig vs.
intermediair), regio (US vs. Centraal Europa vs. West-Europa vs. Azië) en (al
dan niet) eerdere nefrectomie.

* Toediening lage dosis cyclofosfamide (CY) (Visite D):
Op Visite D wordt een éénmalige infusie van 300 mg/m2 cyclofosfamide (CY)
toegediend aan de patiënten van Groep 1 (vaccinatiegroep). Visite D vindt
plaats tussen dag 31 en 36 van de eerste sunitinib cyclus(d.w.z. tussen dag 3
en 8 van de rustpauze van de eerste sunitinib cyclus) en 3 ± 1 dag voor de
eerste vaccinatie (Visite 1). Dit is gebaseerd op de volgende grond:
Vaccinaties 1 tot 3 (toe te dienen op 3 opeenvolgende dagen = Visites 1 tot 3)
zijn erg belangrijk voor de immunologische priming en worden dus toegediend op
dagen waarop men een lage concentratie van sunitinib in het systeem verwacht
om het risico op interferentie met de initiële T-cel expansie te
minimalizeren.
Dit is tussen dag 33 en 42 van de eerste sunitinib cyclus (d.w.z. tussen dag 5
en 14 van de rustpauze van sunitinib). De eerste vaccinatie mag niet gegeven
worden vóór dag 33 van de eerste sunitinib cyclus (d.w.z. dag 5 van de
sunitinib rustpauze) omdat op dat ogenblik de sunitinib waarden in het plasma
gedaald zijn tot ongeveer 25% van de steady state concentratie (t1/2=40 tot
60u).

* Vaccinatie schema (start op Visite 1):
Patiënten in Groep 1 (vaccinatiegroep) starten met de vaccinaties 3 ± 1 dagen
na Visite D met een intradermale (i.d.) injectie GM-CSF gevolgd door een i.d.
injectie IMA901. Patiënten krijgen 6 vaccinaties tijdens de eerste 3 weken
(inductieperiode, Visites 1 tot 6) en nadien 4 vaccinaties met een
tussenperiode van telkens 3 weken (onderhoudsperiode, Visites 7 tot 10).

* Einde van de studie:
Een individuele patiënt wordt beschouwd de studie "beëindigd" te hebben als:
• Hij/zij alle geplande visites gehad heeft.
• Hij/zij gedocumenteerde voortgang van de ziekte heeft (per RECIST 1.1. en/of
klinische voortgang) of overlijdt.
• Hij/zij een ongewenste gebeurtenis heeft dat in het oordeel van de
onderzoeker een permanente stop van de eerstelijnsbehandeling met sunitinib of
een onderbreking van meer dan 6 weken ervan vereist.
Patiënten die voor een andere reden de studie verlaten worden beschouwd als
"vroegtijdig gestopt".
In elk van de hoger vernoemde gevallen, dient de onderzoeker een Einde Studie
Visite uit te voeren.

De patiënten worden gerandomizeerd met een ratio van 3:2 tot de vaccinatiegroep (Groep 1) of de controlegroep (Groep 2) en krijgen de volgende behandeling: o Groep 1 (vaccinatiegroep: 10 vaccinaties met IMA901 plus GM-CSF. Cyclofosfamide wordt éénmalig ( i.v. infusie met 300 mg/m2 )toegediend vóór de eerste vaccinatie. Verdere behandeling met sunitinib. o Groep 2 (controlegroep): Verdere behandeling met sunitinib.

Men verwacht dat de studie voor elke patiënt maximaal 25 maanden duurt. De
studie bestaat uit de volgende periodes:
- Screeningsperiode - maximum 4 weken - 2 visites
- Pre-vaccinatie periode - 5 weken - 1 visite
- Behandelingsperiode (vaccinatie) - 4 maanden - Vaccinatiegroep: 11 visites;
Controlegroep: 6 visites
- Opvolging voor tumorbeoordeling - maximum 19 maanden

Tumor beoordeling:
Er is een CT of MRI van thorax, abdomen en bekken voorzien in beide
behandelingsgroepen bij screening (Visite B),op Visite 7 (tijdens de
rustperiode van de tweede sunitinib cyclus) en vervolgens op dag 28 van elke
tweede sunitinib cyclus, d.w.z. om de 12 weken (Visites 11 tot 18/EOS) tot
alle patiënten de mogelijkheid gehad hebben Visite 14 te hebben (d.w.z. Er
zijn geen patiënten meer non-progressief en steeds in de studie voor Visite
14).
Een CT of MRI van de hersenen is verplicht bij screening (Visite B), daarna
alleen indien klinisch aangewezen.
Patiënten gekend met of verdacht van botmetastasen, krijgen beeldvorming van
de botlesies (bv. botscan of röntgen of CT of MRI) bij screening of later
indien klinisch aangewezen.

Beoordeling van de veiligheid:
De veiligheid wordt beoordeeld op vooraf bepaalde tijdstippen in beide
studiegroepen en omvat rapportering van ongewenste gebeurtenissen, lichamelijk
onderzoek, vitale functies, hematologie, klinische chemie en urine analyse
.Deze vinden plaats tot aan het einde van de vaccinatie periode : bij screening
(Visite B), op Visite D, vervolgens op 3-weken intervallen (Visites 6 en 7)
gevolgd door een 6-weken interval (Visite 9) en een 5-weken interval (Visite
11). Tijdens de opvolging voor progressievrij overleven wordt de veiligheid om
de 12 weken beoordeeld (Visites 12 tot 18/EOS).
Er wordt een thyroidfunctie test (TFT) uitgevoerd bij screening (Visite B), op
Visite D, op Visites 7 en 11 en vervolgens om de 12 weken (Visites 12 tot
18/EOS).
Tijdens de follow-up periode voor progressievrije overleving loopt de
rapportage van ongewenste gebeurtenissen verder (Visites 12 tot 18/EOS).
In beide studiegroepen wordt er bij screening (Visite B) en op Visite 18/EOS
een ECG (12-afleidingen) afgenomen .
Zwangerschapstesten worden gedaan volgens de wetgeving die van toepassing is
maar minstens bij screening, na de vaccinatieperiode (Visite 11) en bij Visite
18/EOS.
De Karnofsky performantie status wordt gedocumenteerd voor beide studiegroepen
bij screening (Visite B) en vervolgens bij Visites D, 7 en 11 tot 18/EOS.
Bij elke studievisite worden de concomitante medicatie (de documentatie start
bij Visite B) en details van de sunitinibbehandeling gedocumenteerd.

Biomarker analyse:
Serum biomarkers worden geanalyzeerd in alle patiënten van beide studiegroepen
bij screening (Visite B) en tijdens de studie (Visites D, 7, 9, 11 en
18/EOS).
Bijkomend worden tumor biomarkers geanalyzeerd in een louter verkennend opzet
in beide studiegroepen, indien er paraffine- secties of- blokken van
tumorweefsel beschikbaar zijn. Aangezien deze analyse optioneel is wordt er
hiervoor een bijkomende toestemmingsverklaring gevraagd.

Immunomonitoring (alleen in een subgroup van patiënten):
In een subgroup van patiënten in vooraf geselecteerde centra wordt er
gespecializeerde cellulaire immunomonitoring uitgevoerd (T-cel respons op
peptiden bevat in IMA901 en analyse van andere immuun-cel populaties die
invloed kunnen hebben op de T-cel respons zoals regulatoire T cellen (Tregs),
myeloïed-afgeleide suppressor cellen etc .
Er worden bloedmonsters afgenomen vóór de start van sunitinib bij Visite B bij
patiënten van beide studiegroepen om cellulaire biomarkers en de mogelijk
invloed van sunitinib op immuun parameters te analyseren en om een
immunologische vergelijking tussen beide studiegroepen te maken .
Alleen bij de patiënten van de vaccinatiegroep (Groep 1) worden er verdere
bloedmonsters genomen voor immunogeniciteitsanalyse op Visites D, 5, 6, 7 en 9
(3 ± 1 dagen voor en 2, 3, 6 en 12 weken na de eerste vaccinatie). Er wordt een
bijkomend bloedmonster voor hematologie analyse (nodig voor immunomonitoring)
genomen in de patiënten van de vaccinatiegroep (Groep 1) op Visite 5.
Het doel is evalueerbare immuungegevens te hebben van ongeveer 80 patiënten
gerandomizeerd tot de vaccinatiegroep (Groep 1).

Follow-up voor overlevingsduur
Na de interventionele studieperiode (inclusief bloednames, studiemedicatie,
tumorbeoordeling) worden alle patiënten (inclusief de patiënten die vroegtijdig
de studie stopten, behalve indien ze hun toestemming voor opvolging van
overlevingsduur ingetrokken hebben) opgevolgd voor overleving (primair
eindpunt), verdere anti-tumor behandeling (of vervolg van de sunitinib
behandeling indien van toepassing) en tekenen van auto-immuniteit. Deze
opvolging vindt plaats om de 3 maanden voor een maximum van 8 jaar.

Risico*s die verband houden met deze studie zijn mogelijke bijwerkingen van
IMA901, GM-CSF of Cyclofosfamide, risico*s bij afname van bloed en
blootstelling aan straling wegens CT beeldvorming.