Primaire doelstelling(en):De primaire doelstellingen van deze studie zijn:* Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van rhHNS via oplopende dosesdie maandelijks worden toegediend op intrathecale (IT) wijzegedurende 6 maanden bij patiënten…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Aangeboren metabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Het bepalen van de veiligheid van intrathecale toediening van rhHNS, zoals
gemeten
door bijwerkingen (per type en ernstigheidsgraad), veranderingen in uitslagen
van
klinische laboratoriumtests (serumchemie, waaronder leverfunctietests,
hematologie
en urineanalyse), 12-kanalen-elektrocardiogrammen, CSV-chemie (waaronder
celtellingen en inflammatoire markers) en anti-rhHNS antilichamen (in CSV en
serum).
Secundaire uitkomstmaten
* Het (per dosisgroep) bepalen van de effecten van IT toediening van rhHNS,
zoals
gemeten door (1) afwijking van de baselinewaarden en (2) vergelijking met de
waarden verkregen in een longitudinale, 12-maandse studie van de natuurlijke
voorgeschiedenis van onbehandelde patiënten met MPS IIIA in het Shire
HGT-SAN-053 Surrogate Endpoint-studie, op de volgende metingen/beoordelingen
gedurende een totale periode van 6 maanden:
* Gestandaardiseerde neurocognitieve en gedragsbeoordelingen, zoals gemeten met
de Bayley Scales of Infant Development, Third Edition (BSID-III) en de Kaufman
Assessment Battery for Children, Second Edition (KABC-II).
* Sanfilippo-specifieke gedragsbeoordelingsschalen, zoals gemeten met het
Four-Point Scoring System/Total Disability Score (FPSS/TDS) en de Sanfilippo
Behavioral Rating Scale (SBRS).
* Beoordeling van grove en fijne motorieke vaardigheden en vrijwillige beweging,
zoals gemeten met de Movement Assessment Battery for Children, Second
Edition (MABC-2).
* Functioneel adaptief gedrag, zoals gemeten met de Vineland Adaptive Behavioral
Scales, Second Edition (VABS-II).
* Kwaliteit van leven (Quality of life - QoL), zoals gemeten met de Child Health
Questionnaire* Parent Form 50 (CHQ-50) Questions and Child Health
Questionnaire* Child Form 87 (CHQ-87), Infant Toddler Quality of Life
Questionnaire* (ITQOL) en Children*s Sleep Habits Rating Scale.
* Concentratie van rhHNS in CSV en serum.
* Concentratie van inflammatoire cytokinen in serum en CSV.
* Concentratie van heparaansulfaat en heparaansulfaatderivaten in urine, CSV en,
indien mogelijk, in serum.
* Concentratie van exploratievebiomarkers in CSV, serum en urine (mogelijke
surrogaatmarkers van werkzaamheid).
* Magnetische resonantie imaging (MRI) van de hersenen en auditory brainstem
response (ABR), ook Brainstem Auditory Evoked Potentials genoemd.
Achtergrond van het onderzoek
Sanfilippo syndroom of MPS (mucopolysaccharidose) type III, is een lysosomale
stapelingsziekte (LSD), veroorzaakt door een defici*ntie van een van de vier
enzymen nodig voor de afbraak van het glucosaminoglycaan (GAG) heparansulfaat
in lysosomen. Er bestaan vier verschillende subtypen (type A,B,C, en D), die
worden veroorzaakt door een specifieke enzymdefici*ntie betrokken bij de
lysosomale afbraak van heparansulfaat.
MPS IIIA wordt veroorzaakt door een defici*ntie van het enzym
heparan-N-sulfatase (sulfamidase). Door afwezigheid van dit enzym, hopen
intermediairen van de heparansulfaat-afbraak zich op in de lysosomen van
neuronen en gliacellen, met daarnaast in mindere mate stapeling in overige
weefsels buiten de hersenen.
MPS III is het meest voorkomende mucopolysaccharidose; In Nederland is subtype
A het meest voorkomende subtype. Subtype A en B zijn wereldwijd
verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de MPS III pati*nten. De
geboorteprevalentie van MPS IIIA is geschat op 1.28 per 100,000 in Australi*,
1.16 per 100,000 in Nederland and 0.88 per 100,000 in Duitsland.
Samenvattend is er een wijdverspreide geografische prevalentie van MPS IIIA met
een globaal gemiddelde geboorteprevalentie van 1 in 100.000 geboorten.
MPS IIIA symptomen ontstaan ronde de leeftijd van 2 tot 6 jaar in de
meerderheid van de patiënten die ernstig aangedaan zijn. Echter de diagnose
wordt vaak enkele jaren later gesteld, nadat de eerste symptomen al enige tijd
bestaan.
Er bestaat een breed spectrum aan ernst van de klinische symptomen tussen
pati*nten. Het centraal zenuwstelsel (CNS) is het meest ernstig aangedane
orgaansysteem bij pati*nten met MPS IIIA, wat zich klinisch uit in problemen
bij de spraakontwikkeling, motorische vaardigheden en intellectuele
ontwikkeling. Daarnaast is sprake van gedragsproblematiek, zoals onder andere
agressiviteit, extreme onrust en hyperactiviteit die tevens bijdragen aan
slaapproblemen. In tegenstelling tot andere MPS typen zijn overige organen
slechts mild aangedaan, met bij sommige patiënten hepatosplenomegalie zonder
aanwijzigen voor functieproblemen. Tevens worden perioden van onverklaarbare,
ernstige diarree gerapporteerd.
Samenvattend hebben pati*nten met MPS IIIA een duidelijk
ontwikkelingsachterstand en een significant verkorte levensverwachting van
gemiddeld 15-18 jaar. Een mildere variant is recent beschreven waarbij
pati*nten een langzamere progressie van de ziekte en langere overleving laten
zien, in circa 10% van de Duitse pati*nten met MPS IIIA. Deze pati*nten hebben
echter nog steeds een zeer ernstig progressief ziektebeeld met een ernstige
ontwikkelingsachterstand.
Een van de doelen van Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) is het
ontwikkelen van enzymtherapie (ERT) voor MPS IIIA patiënten met recombinant
menselijk enzym: heparan-N-sulfatase (rhHNS). Een grote moeilijkheid bij het
behandelen van lysosomale stapelingsziekte waarbij het centraal zenuwstelsel is
aangedaan (zoals MPS III) is echter het overkomen van de bloed-hersenbarrière.
Bij studies naar ERT bij dieren wordt de ERT toegediend in de liquor via een
intrathecale (IT) toedieningswijze, aangezien het met intraveneuze toediening
niet mogelijk is de bloed-hersenbarrière te passeren. Tijdens de eerste
onderzoeken naar het gebruik van intraspinale ERT bij MPS I patiënten leek dit
veilig en effectief bij de behandeling van *spinal cord compression*.
Bij de huidige studie zal recombinant menselijk enzym worden toegedient via een
intrathecale (IT) toedieningswijze, waarbij de veiligheid en effectiviteit
zullen worden onderzocht. De hoop is dat door deze methode de ziekte van
Sanfilippo tot stilstand kan worden gebracht.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling(en):
De primaire doelstellingen van deze studie zijn:
* Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van rhHNS via oplopende
doses
die maandelijks worden toegediend op intrathecale (IT) wijze
gedurende 6 maanden bij patiënten met MPS IIIA.
* Het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en doorgankelijkheid van een
chirurgisch geïmplanteerd intrathecaal instrument voor geneesmiddeltoediening
(IDDD) bij patiënten met MPS IIIA.
Secundaire doelstelling(en):
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
* Het per behandelgroep bepalen van de effecten van de IT toediening van rhHNS,
zoals gemeten als (1) afwijking van de baselinewaarden en (2) vergelijking met
de
waarden verkregen in een longitudinale, 12-maandse studie van de natuurlijke
voorgeschiedenis van onbehandelde patiënten met MPS IIIA in de Shire
HGT-SAN-053 Surrogate Endpoint-studie, op de volgende metingen/beoordelingen
gedurende een periode van 6 maanden:
* Gestandaardiseerde neurocognitieve en gedragsanalyses, Sanfilippo-specifieke
gedragsbeoordelingsschalen, beoordeling van grove en fijne motoriek, functionele
adaptieve beoordelingsschalen, vragenlijsten omtrent kwaliteit van leven en
Children*s Sleep Habits Rating Scale.
* Concentratie van rhHNS in hersenvocht (cerebrospinaal vocht, CSV) en serum.
* Concentratie van biomarkers van de veiligheid en potentiële surrogaat
biomarkers
van de werkzaamheid in CSV, urine en serum.
* Concentratie van heparaansulfaat en heparaansulfaatderivaten in urine en CSV,
zoals gemeten in totaal circa 6 maanden.
* Magnetische resonantie imaging (MRI) van de hersenen en auditory brainstem
response (ABR), ook Brainstem Auditory Evoked Potentials genoemd.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrische studie met meerdere, escalerende doses ter
beoordeling van de
veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit tot maximaal 3
toedieningsniveaus (10, 45 en 90 mg maandelijks gedurende 6 maanden)
van rhHNS toegediend via een IDDD bij patiënten met het Sanfilippo-syndroom
Type A.
De patiënten worden toegewezen aan 1 van 3 behandelgroepen:
* Groep 1: rhHNS maandelijks toegediend via IT injectie 10 mg gedurende in
totaal
6 maanden
* Groep 2: rhHNS maandelijks toegediend via IT injectie 45 mg gedurende in
totaal
6 maanden
* Groep 3: rhHNS maandelijks toegediend via IT injectie 90 mg gedurende in
totaal
6 maanden
Deze studie is als volgt in 7 perioden ingedeeld:
* Screening: binnen 60 dagen vóór het implanteren van het IDDD.
* Chirurgische implantatie van het IDDD: week 1, dag 1 t/m 7. Bestaat uit
beoordelingen voorafgaande aan de ingreep, chirurgische implantatie van het IDDD
op dag 2 en vervolgevaluaties op dag 3 t/m 7 na de ingreep.
Baseline: week 2, dag 1 en 2. De beoordelingen van de veiligheids-,
biochemische en
neurologische baselinemetingen (dag 1) vinden plaats op de dag voorafgaande aan
de
eerste IT injectie. De analyse van het CSV-staal wordt uitgevoerd bij de
patiënten op
dag 2, direct voorafgaande aan de eerste IT injectie met het
onderzoeksgeneesmiddel.
* Behandelperiode: week 2 (eerste IT toediening) t/m week 22, (laatste
IT toediening). Intrathecale toediening van rhHNS vindt plaats op dag 2 (±2)
dagen
van elke behandelweek (week 2, 6, 10, 14, 18 en 22).
* Procedures aan het eind van de studie: week 26, 30 (±7) dagen na de laatste
toediening van rhHNS bij patiënten die de studie
voltooien en 30 (±7) dagen na de laatste toediening van rhHNS bij patiënten die
de
studie voortijdig beëindigen.
* Follow-up van de veiligheid: week 30, 30 (±7) dagen na de procedures aan het
eind van de studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Pati>nten krijgen bij de start van de studie een intrathecaal instrument voor geneesmiddeltoediening (IDDD) geplaatst. Hierna krijgen zij maandelijks inthrathecale enzymtherapie toegediend.
Inschatting van belasting en risico
De risico's van de studie zijn geassocieerd met de verschillende onderzoeken.
De risico's van anaesthesie zijn klein maar kunnen bestaan uit irregulaire
hartslag, verhoging of verlaging van de bloeddruk, een snelle stijging van
lichaamstemperatuur, moeilijkheden met ademhalen, hartinfarct of beroerte, een
reactie op de medicatie die gebruikt wordt bij de narcose of door door
veranderingen in hartslag, bloeddruk, lichaamstemperatuur of ademhaling.
Een liquorpunctie uit het IDDD of ruggenprik kan een milde tot ernstige
hoofdpijn veroorzaken, die enkele dagen kan duren. Risico's van de ruggenprik
zijn daarnaast pijn op de prikplaats, meningitis (hersenvliesontsteking),
mislukte prik, bloeding en lekkage van liquor.
Om het risico van de ruggenprik op hoofdpijn zo klein mogelijk te houden, moet
de pati*nt na de prik 2 uur op de rug blijven liggen.
De risico's van bloedafname kunnen minimale pijn en ongemak op de prikplaats
zijn. Daarnaast is er een klein risico op flauw vallen, hematoomvorming,
zwelling of infectie op de prikplaats.
Er zijn riscio's verbonden aan de chirurgische ingreep voor en het plaatsen van
het inthrathecaal instrument voor geneesmiddel toediening (IDDD).
De injecties van recombinant Humane Heparane N-Sulfatase (rhHNS) brengen
risico's met zich mee.
Voordeel: De pati*nt zal goed worden begeleid door de studieartsen gedurende de
studieperiode. De resultaten van de onderzoeksstudie zullen een groepsvoordeel
geven, aangezien kennis opgedaan tijdens de studie gebruikt zal worden in
begeleiding en toekomstige behandeling van andere MPS IIIA pati*nten.
De ziekte van Sanfilippo type A is een uitermate ernstige neurodegeneratieve
ziekte, met een dramatisch klinisch beloop en vroegtijdig overlijden.Het
corrigeren van de enzymdefficientie door middel van enzymtherapie (ERT) met
recombinant menselijk enzym: heparan-N-sulfatase (rhHNS), is een goede
therapeutische mogelijkheid. Een grote moeilijkheid bij het behandelen van MPS
III is het overkomen van de bloed-hersenbarrière. Door toediening van de ERT
in de liquor via een intrathecale (IT) toedieningswijze,lijkt het mogelijk de
bloed-hersenbarrière te passeren.
Dit is de enige therapeutische mogelijkheid voor dit zeer ernstige progressieve
ziektebeeld.
Publiek
300 Shire Way
MA 02421,Lexington
US
Wetenschappelijk
300 Shire Way
MA 02421,Lexington
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Elke patiënt moet voldoen aan de volgende criteria om in aanmerking te komen voor deze
studie:
1. a)Patiënten hebben een vastgelegd tekort aan sulfamidase-enzymactiviteit van *10%
van de ondergrens van het normale bereik, zoals gemeten in fibroblasten of
leukocyten (op basis van metingen in een laboratorium dat is goedgekeurd door
Shire HGT).
EN of b of c
b) Patiënten hebben een normaal enzymactiviteitsniveau van ten minste 1 andere
sulfatase (om multipele sulfatasedeficiëntie uit te sluiten), zoals gemeten in
fibroblasten of leukocyten (op basis van metingen in een laboratorium dat is goedgekeurd door Shire HGT).
c) Patienten hebben 2 gedocumenteerde mutaties (gebaseerd op metingen door een laboratorium goedgekeurd door Shire HGT)
2. De patiënt is *3 jaar en heeft een ontwikkelingsleeftijd van meer dan 1 jaar (de
ontwikkelingsleeftijd wordt bepaald door de neurocognitieve en ontwikkelingstests
bij de screening).
3. Patiënten moeten medisch stabiel zijn, naar het oordeel van de onderzoeker, om te
kunnen voldoen aan de protocolvereisten, waaronder reizen, beoordelingen en IDDDchirurgie,
zonder dat er een onnodige last wordt gelegd op de patiënt/de familie van
de patiënt.
4. De ouder(s) of voogd van de patiënt moeten vrijwillig een door een institutionele
toezichtsraad/onafhankelijk ethisch comité goedgekeurd informatie- en
toestemmingsformulier hebben ondertekend, nadat alle relevante aspecten van de
studie zijn uitgelegd en besproken met de patiënt, de ouder(s) of voogd van de
patiënt. Er moet toestemming van de ouder(s) of voogd of instemming van de patiënt,
welke van toepassing is, worden verkregen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die voldoen aan welke van de volgende criteria dan ook zijn uitgesloten van
deelname aan de studie:
1. De patiënt heeft een significante niet aan MPS IIIA gerelateerde stoornis van het
centrale zenuwstelsel (CZS) of gedragstoornissen die de wetenschappelijke integriteit
of interpretatie van de studiebeoordelingen negatief zouden beïnvloeden, zoals
bepaald door de onderzoeker.
2. De patiënt heeft aan MPS IIIA gerelateerde gedragsproblemen, zoals bepaald door de
onderzoeker, die de uitvoering van neurocognitieve en ontwikkelingstests zouden
uitsluiten.
3. De patiënt is zwanger, geeft borstvoeding of is een vrouwelijke, vruchtbare patiënt
die niet kan of wil voldoen aan de eis van het gebruik van een geaccepteerde
anticonceptiemethode, zoals condooms, barrièremethode, orale anticonceptie, enz.
4. De patiënt is blind en/of doof.
5. De patiënt heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor narcose of loopt,
naar men denkt, een onaanvaardbaar hoog risico bij toediening van narcose door
luchtwegblokkade of andere aandoeningen.
6. De patiënt of de familie van de patiënt heeft een voorgeschiedenis van neuroleptisch
maligne syndroom, maligne hyperthermie of andere aan narcose gerelateerde
problemen.
7. De onderzoeker kan ervoor kiezen om patiënten uit te sluiten die complicaties hebben
gehad als gevolg van eerdere lumbaalpuncties.
8. De patiënt heeft een CVZ-shunt.
9. De patiënt heeft skeletspier-/ruggenwervelafwijkingen of andere contra-indicaties
voor de chirurgische implantatie van het IDDD.
10. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van slecht bedwongen epileptische aanvallen.
11. De patiënt krijgt momenteel psychotropica of andere medicijnen die, naar het oordeel
van de onderzoeker, waarschijnlijk de testresultaten aanzienlijk zullen beïnvloeden en
waarvan de dosis en het regime tijdens de studie niet constant kunnen blijven.
12. De patiënt kan onthouding van aspirine, niet-steroïdale medicijnen of medicijnen die
de bloedstolling beïnvloeden, niet volhouden binnen 1 week vóór een relevante
studiegerelateerde procedure (bijv. implantatie van het apparaat, indien van
toepassing), of heeft zulke medicijnen ingenomen binnen 1 week vóór procedures
waarbij welke verandering in het bloedstollingsproces dan ook schadelijk zou zijn.
13. De patiënt heeft een behandeling gekregen met een experimenteel geneesmiddel of
apparaat bedoeld voor een behandeling voor MPS IIIA binnen 30 dagen vóór de
studie of tijdens de studie, of neemt momenteel deel aan een andere studie van een
experimenteel geneesmiddel of apparaat (screening tot en met het follow-up veiligheidsbezoek).
14. De patiënt heeft een hematopoiëtische stamcel- of beenmergtransplantatie ondergaan.
15. De ouder(s) of voogd(en) van de patiënt kan/kunnen geen toestemming geven of de
patiënt kan geen instemming geven, wat van toepassing is, wegens, maar niet beperkt
tot, hun onvermogen om de aard, het bereik en de mogelijke gevolgen van de studie
te begrijpen, of gaat/gaan niet akkoord met navolging van het in het protocol
gedefinieerde evaluatieschema.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-015984-15-NL |
| CCMO | NL31033.018.10 |