Geslachtshormonen, geslachtschromosomen, en de seksuele differentiatie van de hersenen

De seksuele differentiatie van de hersenen, dus de ontwikkeling van mannelijke
of vrouwelijke hersenen, is een actief onderzoeksgebied bij zowel mensen als
diermodellen. Tot op heden zijn de juiste factoren die geslachtsverschillen
induceren in de hersenen nog niet volledig opgehelderd, ondanks dat er wel al
vele aspecten van dit proces zijn beschreven. De bepaling van het geslacht
begint met de geslachtschromosomen bij de conceptie. Vrouwen hebben meestal
twee X-chromosomen en mannen hebben meestal een X- en een Y-chromosoom. Door de
aanwezigheid van het Y-chromosoom ontwikkelen zich mannelijke geslachtsklieren
(o.a. de zaadballen), terwijl in de afwezigheid van dit chromosoom, vrouwelijke
geslachtsklieren (o.a. de eierstokken) zich ontwikkelen. Op het Y chromosoom
bevindt zich namelijk een specifiek gen, de Sry, die een eiwit codeert, het TDF
(testis determining factor) waardoor de ongedifferentieerde geslachtsklieren
zich ontwikkelen tot de zaadballen. Vervolgens ontwikkelen zich mannelijke
hersenen onder de invloed van het hormoon testosteron dat wordt geproduceerd
door de zaadballen, terwijl vrouwelijke hersenen zich spontaan ontwikkelen in
de afwezigheid van testosteron. Het testosteron oefent zijn werking uit na
binding aan zogeheten androgeen receptoren, maar kan ook door het enzym
aromatase in de hersenen worden omgezet naar oestradiol wat zijn werking
uitoefent via oestrogeen receptoren. Meer recent onderzoek heeft aangetoond dat
ook andere genen op het Y-chromosoom (naast het Sry) een rol kunnen spelen in
de ontwikkeling van mannelijke hersenen. Dit is tot nu toe alleen nog maar bij
muizen aangetoond.

Nu bestaan er mensen voor wie de geslachtsontwikkeling niet de gebruikelijke
weg heeft gevolgd. Deze mensen bieden een unieke gelegenheid om te onderzoeken
hoe de geslachtshormonen en geslachtschromosomen de geslachtsdifferentiatie van
de hersenen beïnvloeden. Zo zijn er vrouwen met het zogenaamde complete
androgeenongevoeligheid syndroom (CAIS). Deze vrouwen zijn genetisch man (zij
hebben een X- en een Y-chromosoom waardoor ze zaadballen ontwikkelen en
testosteron produceren tijdens hun vroege ontwikkeling), maar, omdat zij een
mutatie hebben in de androgeenreceptor, kunnen zij niet reageren op het
testosteron. en ontwikkelen deze mensen zich als vrouw. Nu is de vraag of deze
personen ondanks hun volkomen vrouwelijk uiterlijk toch nog een ontwikkeling
hebben doorlopen in mannelijke richting vanwege hun Y chromosoom. Dus zijn hun
hersenen vermannelijkt door bepaalde genen op het Y-chromosoom (en
onafhankelijk van testosteron).

Ons hoofdonderzoeksdoel is het bepalen van de rol van androgenen en het
Y-chromosoom in de seksuele differentiatie van de hersenen. Vrouwen met CAIS,
die een Y chromosoom hebben in plaats van 2 X-chromosomen en die zijn
blootgesteld geweest aan hoge concentraties van testosteron maar daar niet op
hebben kunnen reageren door een mutatie in de androgeenreceptor, zullen
vergeleken worden met typische XY mannen en XX vrouwen in hun hersenstructuur
en functie. Als de ontwikkeling van de mannelijke hersenen geheel afhankelijk
is van testosteron en dus Y-chromosoom genen daarbij geen verdere rol spelen,
dan zullen CAIS vrouwen niet te onderscheiden zijn van typische XX vrouwen in
hun hersenstructuur en functie. Daarentegen, als Y chromosoom genen wel
degelijk een rol spelen in de geslachtsdifferentiatie van de hersenen, dan
zullen bepaalde aspecten van de hersenen van CAIS vrouwen anders zijn dan die
van XX vrouwen en misschien zelfs vergelijkbaar zijn met die van XY mannen.

De proefpersonen, dwz AOS vrouwen, heteroseksuele mannen en vrouwen, en
heterosexuele en homosexuele transsexuelen die overeenkomen in leeftijd en
opleiding, vullen een vragenlijst in met betrekking tot hun demografie,
gezondheid, seksualiteit, en gender identiteit. Vervolgens ondergaan de
proefpersonen een aantal taken waarvan bekend is dat deze verschillen tussen
mannen en vrouwen aantonen. Hun algemeen reukvermogen en dat om het feromoon
androstadienon (AND) te kunnen ruiken zullen worden bepaald. Een oormeting,
waarmee click-evoked otoacoustic emissions (CEOAE's) worden gemeten, wordt
uitgevoerd. Tevens wordt een fotokopie van beide handen gemaakt om achteraf de
lengte van de ring- en wijsvinger te meten om de 2D:4D vingerlengteratio te
bepalen. Hersenactiviteit zal worden gemeten met behulp van functionele
Magnetische Resonantie Imaging (fMRI) terwijl de proefpersonen worden
blootgesteld aan AND. Verder zullen in de scanner twee cognitieve taken worden
afgenomen, zal de hersenactiviteit worden gemeten tijdens rust (resting state)
en zal een structurele scan van de hersenen gemaakt worden. We zullen ook bloed
samples afnemen bij onze proefpersonen op de dag van het onderzoek zelf om hun
oestrogeen (estradiol en ethinylestradiol), LH, FSH, progesteron en testosteron
waarden te bepalen. We zullen vervolgens tussen- en binnen-groeps
vergelijkingen maken om de rol van androgenen en de aanwezigheid van een Y
chromosoom op de geslachtsdifferentiatie van de hersenen te onderzoeken.

De proefpersonen zullen worden gevraagd om 1 keer naar het lab te komen. In
deze sessie, die ongeveer 2,5 uur zal duren, worden zij gevraagd om een aantal
vragenlijsten in te vullen, een geurtest, oor- en vingerlengtemeting te
ondergaan, een bloed sample te leveren, en deel te nemen aan fMRI scans.

De risico's in verband met deelname kunnen als verwaarloosbaar worden
beschouwd. Noch de vragenlijsten noch het blootstellen aan de verschillende
geuren zal nadelige gevolgen gaan hebben. Dit geldt ook voor de fMRI scans.

Dit onderzoek kan alleen worden uitgevoerd met AOS vrouwen vanwege hun unieke
geslachtschromosoomcombinatie.

De proefpersonen krijgen een vergoeding van hun reiskosten en daarbij nog een
waardebon ter waarde van ¤ 40,- voor de moeite.