Primair: Het bepalen van de waarde van korte termijn (2 weken) respons op IGF-I (piek IGF-I SDS) op GH (somatropine) in een dosering van 1,4 mg/m2/dag (als deel van een dose escalatie IGF-I Generatie test) in vergelijking tot baseline IGF-I om de 1…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hypothalamus- en hypofyseaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Beoordeling van de voorspellende waarde van de korte termijn respons van IGF-I
(IGF-I piek SDS) op verschillende doses GH (somatropine), ieder gegeven voor
een periode van twee weken (0,7 rsp. 1,4 mg/mm2/dag) in vergelijking met de
uitgangswaarde IGF-I op de 1 jaar groei respons op 1,4 mg/m2/dag GH
(somatropine) .
Twee methoden zullen worden gevolgd:
De eerste methode: In een meervoudige regressie analyse wordt de verklaarde
variantie berekend van de studentized residual van de groei respons (volgens
Ranke et al. (1) (afhankelijke variabele) en baseline IGF-I SDS en piek IGF-I
(na 1,4 mg/m2 / dag voor 2 weken) zal worden berekend.
De tweede methode is een goede respons te definiëren als een studentized
resterende > -1, en ROC curves te maken voor klinische voorspellers, baseline
IGF-I SDS, en piek IGF-I SDS na 1,4 mg/m2/dag.
De IGF-I generatietest in deze studie is een modificatie van de test zoals die
thans in klinische praktijk wordt gebruikt (twee weken somatropine-behandeling
per dosis in plaats van één week per dosis), met metingen van IGF-I, IGFBP-3 en
IGFBP-2 vóór en na 2 weken GH in doseringen van 0,7, 1,4 en (indien deze
doseringen leiden tot een onvoldoende respons (IGF-I SDS <0) 2,8 mg/m2/dag.
Hierna zullen, tijdens 1 jaar somatropine therapie, serum IGF-I en IGFBP-3
worden bepaald kort voor de start (tijd 0) en na 3, 6 en 12 maanden.
Secundaire uitkomstmaten
Beoordeling van de waarde van andere parameters van de dosis-escalatie IGF-I
generatie test (piekwaarden en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde
van IGF-I, IGFBP-3, IGF-I/IGFBP-3 verhouding, en IGF-I/IGFBP-2 ratio) in
vergelijking met baseline IGF-I tot en met de 1 jaar groei respons op GH
(somatropine) in een dosis van 1,4 mg/m2/dag. De andere parameters zijn onder
meer piekwaarden en wijzigingen (voor-na 2 weken GH) van IGF-I, IGFBP-3,
IGF-I/IGFBP-3 ratio en IGF-I/IGFBP-2 ratio, op de doseringen Gh (somatropine)
van 0,7 en 1,4 mg/m2/dag.
Exploratieve doelstellingen:
a) Beoordeling van de waarde van de verschillende parameters van de
dosis-escalatie IGF-I-generatie test in vergelijking met baseline IGF-I tot en
met de 1 jaar groei respons.
b) Beoordeling van de voorspellende waarde van de korte termijn IGF-I SDS
respons op de hoogste GH (somatropine) dosering in die kinderen bij wie het
serum IGF-I niet voldoende reageert op de twee lagere doseringen.
c) Beoordeling van de correlatie tussen serum GHBP en groeirespons op lange
termijn.
d) Biochemische en genetische analyse van de GH-IGF-I as en genoom-brede
SNP-array.
Naast IGF-I en IGFBP-3, worden patiënten getest voor een ALS defect.
Genetische analyse van de GH-IGF-I as: Van de deelnemende patiënten zal DNA
worden verzameld voor genetische studies (Vakgroep Klinische genetica, Leiden).
Veiligheid eindpunten en evaluaties: Patiënten worden gezien door de
pediatrisch endocrinoloog voor de IGF-I-generatie test, aan het begin van de
lange termijn GH therapie, en na 3, 6, 9 en 12 maanden.
Achtergrond van het onderzoek
Voor niet GH (groeihormoon) deficiënte GH kinderen met kleine gestalte met zeer
lage IGF-I concentratie, behelst de diagnostische strategie in Nederland een
IGF generatietest (IGT) om mogelijke kandidaten voor GH (groeihormoon,
somatropine) behandeling te selecteren. Er is behoefte aan een accurate test
die beter kan scheiden welke kinderen zullen profiteren van de behandeling en
welke niet. Zo*n test zal de eerste groep een effectieve therapie aanbieden en
voorkomen dat de tweede groep wordt onderworpen aan een ineffectieve en dure
behandeling die bestaat uit veelvuldige injecties.
Doel van het onderzoek
Primair: Het bepalen van de waarde van korte termijn (2 weken) respons op IGF-I
(piek IGF-I SDS) op GH (somatropine) in een dosering van 1,4 mg/m2/dag (als
deel van een dose escalatie IGF-I Generatie test) in vergelijking tot baseline
IGF-I om de 1 jaar groeirespons op GH (1,4 mg/m2/dag) te voorspellen.
Secundair: Het bepalen van andere parameters van de dose escalatie IGF-I
generatie test in vergelijking met baseline IGF-I om de 1 jaar groeirespons op
GH (somatropine) te voorspellen.
Onderzoeksopzet
Open-label, in meerdere centra uitgevoerde evaluatie van een nieuw ontworpen
gestandaardiseerde test om de groeirespons na 1 jaar groeihormoonbehandeling
(uitgevoerd in de context van normale patientenzorg) te voorspellen in niet GH
(groeihormoon) deficiënte, te kleine kinderen met lage IGF-I spiegels.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventie bestaat uit een diagnostische procedure om GH (somatropine) respons te bepalen; de IGF-I dosis escalatie test. Deze procedure zal gevolgd worden door een behandeling met GH in de context van normale patientenzorg voor kinderen met een positieve IGF-I respons gedurende een IGF-I generatie test. Kinderen wiens IGF-I respons onder de huidige normen valt (1 SD verhoging), zullen toch GH (somatropine) behandeling vergoed krijgen door de sponsor gedurende 1 jaar. Er wordt aangenomen dat het om maximaal 2 kinderen gaat in deze categorie. De IMP in de IGF-I generatie test is NutropinAq (somatropine, 5mg/ml 2ml per cartridge). Doseringen in het diagnostische protocol: 0,7 en 1,4 mg/m2/dag, s.c. toegediend gedurende 2 weken (met tussenliggende wash-out perioden van liefst 4 weken (geaccepteerde range van 4-6 weken)). Een aanvullende periode van 2 weken met 2,8 mg/m2/dag zal toegevoegd worden als de IGF-I respons te gering is (serum IGF-I SDS <1) na twee weken op 0,7 en 1,4 mg/m2/week). De lange termijn behandeling bestaat uit GH (somatropine, elk gewenst merk) in een dosering van 1,4 mg/m2/dag, s.c. toegediend gedurende een jaar.
Inschatting van belasting en risico
De belasting geassocieerd met deelname bestaat uit 6 venapuncties bij alle
subjects en 2 extra venapuncties in sommige subjects die geen duidelijke IGF-I
toename laten zien in de twee lagere doseringen. Deze belasting is
vergelijkbaar met de belasting van het protocol dat momenteel gebruikt wordt.
In vergelijking met het huidige protocol is het aantal GH injecties tijdens de
studies in de diagnostische fase verdubbeld: 2 (of 3) keer 14 injecties ten
opzichte van 2 (of 3) keer7 injecties. De ervaring is dat de belasting van
subcutane injecties met GH (somatropine) klein is, zoals aangetoond is in
verschillende klinische studies. De belasting van de visites aan de
pediatrische endocrinologie kliniek wordt ook gezien als klein. Het aantal
visites verschilt niet van de reguliere zorg bij deze patiënten.
Gedurende de lange termijn GH behandeling zullen 3 venapuncties worden gedaan,
wat ongeveer 1 extra venapunctie inhoudt ten opzichte van reguliere zorg.
Het risico van injecties met GH wordt gezien als miniem, gebaseerd op een
geschiedenis van 40 jaar behandelen en verschillende grote postmarketing
surveillance databases. De enige relevante mogelijke bijwerking is pseudotumor
cerebri, veroorzaakt door een tijdelijke verhoging van intracerebrale druk,
maar dit is extreem zeldzaam bij kinderen. Kinderen en ouders zullen
geinformeerd worden over deze mogelijkheid, en hoe ermee om te gaan (tijdelijke
stop van de behandeling, gevolgd door graduele her-introductie).
Het primaire doel van dit protocol is om toekomstige patienten met kleine
gestalte en laag IGF-I te laten profiteren, zodat GH behandeling beschikbaar is
voor degene die het nodig hebben en niet voorgeschreven wordt als de kans op
succes klein is. Het voordeel voor de patienten zelf is dat de diagnostiek
wordt geintensiveerd, met onder andere genetische analyses, en dat GH
behandeling voor alle deelnemers is veiliggesteld gedurende een jaar. De studie
is groep gerelateerd; Het betreft namelijk groei en de behandeling kan derhalve
alleen bestudeerd worden bij kinderen.
Publiek
Taurus Avenue 33b
2132 LS Hoofddorp
NL
Wetenschappelijk
Taurus Avenue 33b
2132 LS Hoofddorp
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Pre-pubertale kinderen in de leeftijd van 2-9 (meisjes) of 2-10 (jongens) jaar, bot-leeftijd <9 (meisjes) of <10 (jongens) jaar, lengte SDS < -2,5 (voor etnisch adequate referenties), GH piek na provocatie >30 mU/L, IGF-I SDS < -2 (ten minste twee maal, waarvan eén bepaald door UMCU), Body mass index (BMI) SDS <-2
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Geschiedenis van hypersensitiviteit voor groeihormoon of fenol (conserveringsmiddel toegevoegd aan GH in NutropinAq), of geneesmiddelen met een gelijkende chemische structuur.
- Eerder behandeld met enig ander onderzoeksproduct in de laatste 30 dagen voor studie start
- Mentale conditie die ervoor zorgt dat patient de aard, doel en mogelijke consequenties van de studie niet begrijpt en/of aanwijzing voor niet-meewerkende houding
- Abnormale baseline bevindingen, enig andere medische conditie of laboratorium resultaat die, naar mening van de onderzoeker, de patientveiligheid in gevaar kan brengen of de kans op bevredigende resultaten nodig om het doel van de studie te behalen kan verkleinen.
- Geboortegewicht en/ of lengte onder de -2 SDS voor Zweedse referentie charts. Patienten met onbekend geboortegewicht worden niet geexcludeerd.
- Bekende oorzaak van kleine gestalte, of enig significante ziekte die mogelijk interfereert met groeihormoon behandeling. Hypothuroidisme adequaat behandeld met thyroid hormoon is geen exlusie criterium. Bij meisjes moet Turner syndroom worden uitgesloten middels karyotype. Bij positieve Rappold score (>4), moet het SHOX defect worden uitgesloten.
- Dysmorfische kenmerken die gebroken chromosomale syndromen doen vermoeden.
- Bekende oorzaak van verlaagde IGF-I levels (bv ondervoeding)
- Abnormale lengte in zittende houding; Lengte ratio SDS (<-2 of > +2), gecorrigeerd naar botleeftijd volgens Nederlandse referenties.
- Abnormale labwaarden bij screening volgens Nederlands concensus protocol (appendix 3)
- Behandeling met medicijnen die volgens protocol niet zijn toegestaan is waarschijnlijk gedurende de duur van de studie (zie appendix 4)
- Actieve of vermoedelijke neoplasie
- Ouder/verzorgers zijn als onderzoekspersoneel betrokken bij de studie of zijn directe familie van het onderzoekspersoneel (broer/zus, ouder, kind zowel biologisch als geadopteerd)
- Is onwillig of onbekwaam om zich te houden aan de studie visites en test schema's zoals gevraagd in het protocol.
- Patienten zonder ziektekosten verzekering worden niet toegelate in de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-019980-13-NL |
| CCMO | NL32198.029.11 |