Een fase 3 extensiestudie van ataluren (PTC124) bij patiënten met nonsense-mutatie gemedieerde cystische fibrose

Protocoltitel: Een fase 3 extensiestudie van ataluren (PTC124) bij patiënten
met nonsense-mutatie gemedieerde cystische fibrose

Cystische fibrose (CF) is een invaliditeit veroorzakende en levensbedreigende
genetische stoornis die veroorzaakt wordt door mutaties in het gen dat
verantwoordelijk is voor codering van de cystische
fibrose-transmembraangeleidingsregulator (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator - CFTR), een apicaal epitheliaal chloorkanaal in het
celoppervlak dat wegstroming van chloride teweegbrengt. CFTR-dysfunctie leidt
tot uitdroging van het epitheliale slijmvlies en tot afscheiding van taai
slijm, hetgeen vaak chronische neutrofilische onsteking, afsluiting van de
luchtwegen en aanhoudende pulmonale infecties tot gevolg heeft. Ook kan zich
obstructie van de pancreaskanalen, galwegen en vas deferens voordoen. Doorgaans
ontwikkelen patiënten luchtwegverstopping, hoest, ademnood en episodische
infectieuze pulmonale exacerbaties. Ze kunnen lijden aan
pancreas-insufficiëntie, verlaagd lichaamsgewicht, chronische hepatobiliaire
ontsteking en onvruchtbaarheid bij mannen. Respiratoir falen is de meest
voorkomende doodsoorzaak. De beschikbare medische behandelingen voor de
longproblemen omvatten geïnhaleerde aztreonamlysine, tobramycine (TOBI®),
dornase-alfa (Pulmozyme®) en hypertonische zoutoplossing, evenals orale
azithromycine en ibuprofen. Tot nu toe zijn er geen middelen beschikbaar om de
afwijking van het gen te corrigeren.

In ca. 10% van de patiënten met CF is de oorzaak van de afwijking een
nonsense-mutatie die de CFTR-eiwitproductie beknot door invoering van een
prematuur stopcodon in het ribonucleïnezuur dat de CFTR doorgeeft (CFTR
messenger ribonucleic acid - mRNA). Ataluren (PTC124) is een nieuw, oraal
biobeschikbaar, klein-molecule geneesmiddel dat het ribosomaal doorlezen van
mRNA met een prematuur stopcodon bevordert. Door dit werkingsmechanisme heeft
ataluren het potentieel om de genafwijking te boven te komen bij patiënten bij
wie CF wordt veroorzaakt door een nonsense-mutatie.

Dit fase 3 open-label onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid zal worden
uitgevoerd in centra in Noord Amerika, Europa en Israël. Aan het onderzoek
zullen ongeveer 208 patiënten met nonsense mutatie CF meedoen, die hebben
deelgenomen aan een vorig fase 3 onderzoek naar ataluren (PTC124). De
voornaamste inclusie- en exclusiecriteria zijn de volgende:

Inclusiecriteria:
- voltooiing van de ~48 weken durende geblindeerde behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel in het voorgaande fase 3 onderzoek (onderzoek 0009).
- Bewijs van (een) ondertekend(e) en gedateerd(e)
toestemmings-/instemmingsformulier waarin staat dat de proefpersoon (en/of zijn
of haar ouder/voogd) is geïnformeerd over alle pertinente aspecten van het
onderzoek. N.B.: als de onderzoekskandidaat volgens de lokale wetgeving als een
kind wordt beschouwd, moet een ouder of wettelijke voogd schriftelijk
toestemming geven vóór de aanvang van de screeningprocedures van het onderzoek
en kan het nodig zijn dat de onderzoekskandidaat schriftelijke instemming moet
verstrekken.
- De regels van de verantwoordelijke ethische commissie i.v.m. de vraag of één
of beide ouders toestemming moet/moeten verlenen en de juiste leeftijden voor
het verkrijgen van toestemming en instemming van de proefpersonen moeten worden
nageleefd.
- Bij proefpersonen die seksueel actief zijn: bereidheid om zich te onthouden
van geslachtsgemeenschap of om een barrièremethode of medische
anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de toediening van het geneesmiddel en
de eerste 60 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Bereidheid en mogelijkheid om zich te schikken naar de geplande visites, het
schema voor toediening van ataluren, de onderzoeksprocedures,
laboratoriumtesten en onderzoeksbeperkingen.

Exclusiecriteria:
- Bekende overgevoeligheid voor één van de ingrediënten of hulpstoffen van het
onderzoeksgeneesmiddel (Litesse® Ultra TM (geraffineerde polydextrose),
polyethyleenglycol 3350, Lutrol® micro F127 (poloxameer 407), mannitol 25C,
crospovidone XL10, hydroxyethylcellulose, vanille, Cab-O-Sil® M5P (colloïdale
silica), magnesiumstearaat).
- Nu zwanger zijn of borstvoeding geven, of zwanger zijn geweest of
borstvoeding gegeven hebben tijdens het voorafgaande fase 3 onderzoek (protocol
PTC124-GD-009-CF).
- Huidige deelname aan een ander therapeutisch klinisch-wetenschappelijk
onderzoek.
- Een vroegere of huidige medische aandoening (bv. Gelijktijdige ziekte,
psychiatrische aandoening, gedragsstoornis, alcoholisme, drugsmisbruik),
medische voorgeschiedenis, lichamelijke bevindingen, ECG-bevindingen of
laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid
van de proefpersoon nadelig zouden kunnen beïnvloeden, of waardoor het
onwaarschijnlijk is dat de behandeling of follow-up zal worden voltooid, of
waardoor de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan worden verstoord.
Proefpersonen zullen gedurende ongeveer 48 weken (ongeveer 1 jaar) 3 keer per
dag onderzoeksmedicatie krijgen (tijdens ontbijt, lunch en avondeten).
Onderzoeksbepalingen zullen iedere 8 weken worden uitgevoerd tijdens de
ziekenhuisbezoeken. De primaire uitkomstmaat in dit onderzoek is de veiligheid
van ataluren op lange termijn bij patiënten met nonsense mutatie CF, die
bepaald wordt door ongewenste voorvallen en laboratoriumabnormaliteiten. De
belangrijkste secundaire uitkomstmaten zijn onder anderen volume van
geforceerde uitademing in 1 seconde (FEV1), de incidentie, snelheid, hevigheid
en duur van pulmonaire exacerbaties, kwaliteit van leven met betrekking tot
gezondheid v/d ademhaling (HRQL), zoals bepaald door het CFQ-R respiratoire
domein, nakoming van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel,
gecomputeriseerde tomografie CF score van de longen, nasaal transepitheliaal
potentiaalverschil (TEPD) en chloride concentratie in het zweet.

Patiënten worden in de loop van het onderzoek nauwlettend gecontroleerd op
bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden. Zoals in studie
PTC124-GD-009-CF- verdienen afwijkende laboratoriumwaarden van de lever
speciale aandacht op basis van de klinische ervaring met ataluren in fase 1. Op
basis van niet-klinische toxicologie-ervaring met ataluren, zullen bijnier,
adrenaal en renaal- en zullen nauwkeurig worden gevolgd. Serumelektrolyten
worden eveneens gecontroleerd, omdat veranderingen in deze parameters het
gevolg kunnen zijn van nier- of bijnierproblemen.
Voor patiënten op een verlaagd dosisniveau bij het begin van deelname aan het
onderzoek, kan de frequentie van de veiligheidsbewaking kan worden verhoogd
tijdens de dosisverhoging, op basis van het oordeel van de onderzoeker na
overleg met de PTC medische monitor. Terwijl specifieke bewaking, diagnostische
testen en ondersteunende zorgmaatregelen moeten worden ingesteld op basis van
het klinisch oordeel van de onderzoeker, worden onderzoekers aangemoedigd om
contact op te nemen met de medische monitor voor ondersteuning en om na te gaan
of soortgelijke bijwerkingen worden gezien op andere locaties.
Het volledige protocol verstrekt informatie over maatregelen die moeten worden
genomen in het geval dat afwijkingen worden geconstateerd in gespecificeerde
laboratoriumparameters en verschaft drempels voor het onmiddellijk onderbreken
van de onderzoeksmedicatie na bevestiging van een waarde buiten het
drempelbereik, of voor de voortzetting van de onderzoeksmedicatie terwijl een
mogelijke toxiciteit die in verband kan worden gebracht met het geneesmiddel,
wordt geëvalueerd. Voor bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden moet de
onderzoeker beoordelen of de bijwerking of afwijking klinisch significant is,
of diagnostische evaluatie gerechtvaardigd is en of mogelijke onderbreking van
de onderzoeksmedicatie aangewezen is. Er moet worden verwezen naar Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 3.0 (zie
http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf) voor de indeling van de ernst van de
bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen.
De PTC Therapeutics medische monitor moet op de hoogte worden gebracht van
eventuele bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen die leiden tot
dosisonderbreking en van bijkomende laboratorium- of andere diagnostische
bevindingen en de daaruit voortkomende gegevens van alle ontwikkelingen van de
oorspronkelijke afwijking. De PTC Therapeutics medische monitor kan voorstellen
de casus opnieuw te evalueren met adviseurs op het gebied van
gastro-enterologie, endocrinologie of nefrologie of met andere deskundigen
(hetzij op locatie, hetzij aangesteld door PTC Therapeutics).

Evaluatie van de veiligheid van ataluren op lange termijn bij patiënten met
nmCF, zoals bepaald door bijwerkingen en afwijkende laboratoriumwaarden.

Alle patiënten die met succes de dubbelblinde, placebogecontroleerde,
werkzaamheid- en veiligheidsstudie (Study 009) hebben voltooid, komen in
aanmerking voor dit Fase 3 open-label verlengingsonderzoek (PTC124 GD 009e CF,
ook wel Studie 009e genoemd). Patiënten nemen driemaal daags (3dd) ataluren in
de ochtend, middag en avond in doses van respectievelijk 10, 10 en 20 mg/kg,
gedurende 48 weken. Alle patiënten die een verlaagde dosis van het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel (placebo of actieve ataluren) krijgen bij het
einde-studie-bezoek van van Studie 009, krijgen aanvankelijk driemaal daags
ataluren in doses van 5, 5 en 10 mg/kg in dit verlengingsonderzoek. Indien het
5, 5 en 10 mg/kg dosisniveau goed wordt verdragen door de patiënt, kan de dosis
worden verhoogd tot driemaal daags ataluren in doses van 10, 10 en 20 mg/kg.
Tijdens de behandelingsperiode worden onderzoeksevaluaties uitgevoerd tijdens
bezoeken aan de kliniek in week 8, week 16, week 24, week 32, week 40, week 48
en het bezoek 4 weken na de behandeling (week 52). Vijfjaarlijkse
follow-upgegevens vanaf de datum van de laatste dosis met betrekking tot het
optreden van nieuwe niet-CF-gerelateerde gezondheidsproblemen (bijv. chronische
leverafwijkingen, endocriene aandoeningen, nierfunctiestoornissen, tumoren,
enz.) worden eveneens verzameld bij alle patiënten die minimaal 1 dosis kregen
toegediend.

Interventies gerelateerd aan de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel (in aanvulling op de toediening van het geneesmiddel) zijn: volledig lichamelijk onderzoek; herziene versie Cystic Fibrosis-vragenlijst (CFR-Q); vitale functies; pulsoximetrie; lengte en gewicht; serum β-HCG; urineonderzoek; spirometrie; beoordeling pulmonale symptomen; 12-afleidingen ECG; meting nasale transepitheliale potentiaalverschillen (TEPD); zweettest; spiraal-CT-scan. De CT-scan wordt uitgevoerd in overeenstemming met een onderzoeksspecifieke lage-stralingsprocedure. Verder wordt in de loop van ongeveer 12 maanden 114,0 ml bloed afgenomen, waarbij niet meer dan 24,5 ml bloed op één dag wordt afgenomen voor biochemie, chemie, PD en andere tests. Door de onderzoeker worden ad hoc interventies of nader onderzoek uitgevoerd naar afwijkingen in fysiologische testen, lichamelijk onderzoek, laboratorium- of ECG-afwijkingen of bijwerkingen die zijn beoordeeld als matig of hoger.

Niet toepasselijk