Een open-label fase Ib-dosisescalatieonderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van meervoudige intraveneuze doses GLPG0187 bij patiënten met solide tumoren.

Integrinen vormen een familie van celoppervlakreceptoren die een belangrijke
rol spelen bij de adhesie, migratie, invasie, proliferatie en overleving van
cellen. Een subgroep van acht leden van de integrinefamilie wordt gekenmerkt
door hun vermogen een arginine-glycine-asparaginezuur- (RGD-) domein, dat zich
bevindt op adhesie-eiwitten die in de extracellulaire matrix voorkomen, te
herkennen en eraan te binden. Van zes RGD-integrinereceptoren is gemeld dat zij
betrokken zijn bij processen die bij kanker en metastasen een rol spelen.
Onlangs zijn verschillende remmers van specifieke integrinen onderzocht in
klinische onderzoeken met betrekking tot een aantal verschillende tumortypen.
Antagonisme van integrine lijkt een veelbelovend mechanisme te zijn voor de
behandeling van kanker. Galapagos SASU (Galapagos) heeft een non-peptide
antagonist van integrine (GLPG0187) ontwikkeld met een hoge affiniteit voor
deze kankergerelateerde integrinen, waarvan gebleken is dat deze experimenteel
geïnduceerde botmetastasen uit menselijke kankercellen behandelt bij
profylactische of therapeutische toediening aan dieren. Histomorfometrische
evaluatie wijst op een sterke botbesparende werking en een afname van de
bottumormassa. Deze effecten zijn groter dan of gelijk aan die van klinisch
relevante doses zoledronaat. Daarnaast is er ook een aanzienlijke afname van
viscerale metastasen. Bovendien remt GLPG0187 de tumorgroei van menselijke
borsttumor in een muismodel dat xenotransplantatie heeft ondergaan,
onafhankelijk van het micromilieu in het bot. Doordat het zich richt op
meerdere kankergerelateerde integrinen, biedt GLPG0187 dus een nieuwe
benadering om de uitzaaiing van tumoren en de bottumormassa te remmen door aan
te grijpen op meerdere processen in de pathologie van tumoren. Op grond van de
veelbelovende preklinische veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken voor deze
nieuwe pan-integrineremmer kunnen klinische onderzoeken worden gestart om het
klinische potentieel bij de behandeling van bot- en viscerale metastasen te
beoordelen.

Primair doel:
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van GLPG0187, intraveneus
(iv) toegediend als continue infusie bij patiënten met solide tumoren ter
bepaling van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D).

Secundaire doelen:
• karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van GLPG0187 na intraveneuze
infusie;
• karakteriseren van de farmacodynamiek (PD) van GLPG0187;
• beoordelen van de voorlopige werkzaamheid van GLPG0187 voor wat betreft de
klinische activiteit.

Er zal een *3+3*-dosisescalatieopzet worden gebruikt. De eerste twee
dosiscohorten zullen echter slechts twee patiënten per cohort bevatten in
plaats van drie. Via deze versnelde dosisescalatie wordt het aantal patiënten
dat wordt blootgesteld aan de twee laagste dosisniveaus tot het minimum
beperkt, waardoor minder patiënten worden behandeld met mogelijk suboptimale
dosisconcentraties. Vanaf de derde dosiscohort bevat elke cohort ten minste 1
en bij voorkeur 2 patiënten met botmetastasen.

Behandelcyclus 1 (dag 1 tot 28) zal de DLT-observatieperiode voor een
dosisniveau zijn.

De cohorten van het eerste twee dosisniveau's starten met de deelname van 2
patiënten. De tweede patiënt wordt opgenomen minstens 3 dagen nadat de eerste
patiënt de eerste dosis GLPG0187 heeft ontvangen. Vanaf dosiscohort 3 verloopt
de deelname van de eerste 3 patiënten gelijktijdig.
Voor details zie hoofdstuk 3 van het protocol.

Geschikte patienten voor het onderzoek worden toegewezen aan een dosisniveau cohort. Patienten in het eerste dosisniveau cohort ontvangen een startdosis van 20 mg/dag. De opeenvolgende dosisescalatie ophogingen zijn 100%, 100%, 100%, 100% en 25%. Als gevolg hiervan zijn de verwachte doses voor de opeenvolgende cohorten 20, 40, 80, 160, 320, 400 mg/dag. Behandelcyclus 1 bestaat uit 28 dagen. Op dag 1 van deze cyclus wordt in één uur een enkelvoudige dosis GLPG0187 iv toegediend met een constante snelheid. De patiënt wordt 24 uur gevolgd om het PK-profiel te bepalen. Op dag 8 van cyclus 1 (indien er geen meldingen zijn van veiligheidsproblemen in verband met de GLPG0187-infusie) start de patiënt met continue infusie van GLPG0187 (dezelfde dagelijkse dosis als die op dag 1 werd toegediend) gedurende 21 dagen, waarbij de infuuszak wekelijks wordt vernieuwd. Indien, naar het oordeel van de onderzoeker, een patiënt klinisch voordeel ondervindt van de behandeling met GLPG0187, mag de patiënt de behandeling na behandelcyclus 1 voortzetten totdat de ziekte erger wordt, de dosislimiterende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen of de behandeling wordt gestaakt om enige andere reden. Deze volgende behandelcycli (cyclus 2 en verder) bestaan uit 21 dagen. Tijdens deze cycli ontvangt de patiënt continue infusie van GLPG0187, waarbij de infuuszak wekelijks wordt vernieuwd.

De onderzoeksbeoordelingen zullen plaatsvinden bij de prescreening, baseline,
C1D1, C1D2, C1D8, C1D15, C1D22, C1D28 en CXD1, CXD8, CXD15, CXD21 van elke
volgende cyclus. De behandeling zal voortduren totdat de ziekte erger wordt
(zoals gedefinieerd aan de hand van de RECIST-criteria), onaanvaardbare
toxiciteit optreedt, de patiënt niet in staat of niet genegen is om aan de
onderzoeksprocedures mee te werken, de patiënt zich terugtrekt of overlijdt, of
de patiënt het onderzoek om enige andere reden staakt, waarna alle patiënten
een afsluitend bezoek afleggen. Het laatste follow-upbezoek moet worden
afgelegd 30 dagen na afloop van het onderzoek om informatie met betrekking tot
veiligheid en overleving te verzamelen.

Zie tabel 6.2.1.

Potentiële risico*s en voordelen van GLPG0187:

GLPG0187 is een klein molecuul en een reversibele antagonist van
integrinereceptoren, en geen biological: het heeft geen zeer soortspecifieke
werking en wordt niet beschouwd als agonistisch ten opzichte van de doelen van
het immuunsysteem.

GLPG0187 is geen cytotoxisch of cytostatisch middel, want bij herhaalde
dosistoxiciteitsonderzoeken traden geen bijwerkingen op bij snel delende
weefsels van muizen en honden.

De systemische toxiciteit bij diersoorten werd alleen bij hoge doses
waargenomen en werd meestal voorafgegaan door veranderingen in het bloedbeeld
of de biochemische parameters, in het bijzonder een toename van eosinofielen.
Deze parameters worden in dit klinische onderzoek nauwlettend gecontroleerd,
zodat potentiële toxiciteit vroegtijdig wordt geconstateerd.

Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over teratogeniteit en uitscheiding
in melk, mag de verbinding niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, vrouwen
die borstvoeding geven of vrouwen die kinderen kunnen krijgen.

Aangezien de klinische ervaring met GLPG0187 beperkt is tot een fase
I-onderzoek met enkelvoudige dosis met gezonde vrijwilligers, mag het
onderzoeksgeneesmiddel niet worden toegediend aan patiënten met lever- of
nierinsufficiëntie, pediatrische patiënten of ouderen.

Het onderzoeksgeneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten met een
bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de
formulering.

Op dit moment zijn er geen speciale waarschuwingen of voorzorgen bekend. Zoals
voor elke nieuwe verbinding in het begin van de klinische ontwikkeling geldt,
moet controle plaatsvinden van de cardiovasculaire veiligheid, de biochemie,
hematologie en stolling van het bloed, en andere laboratoriumparameters met
betrekking tot veiligheid, waaronder de trombocytenaggregatie.

Er moeten algemene maatregelen worden genomen om de vitale basisfuncties te
behouden of te ondersteunen in geval van doelbewuste of onbedoelde
overdosering. Er zijn geen experimenten uitgevoerd om een specifiek antidotum
voor GLPG0187 te bepalen.

Algemene risico*s:
• reactie op het gebruik van contrastvloeistof (gebruikt voor CT-scans);
• bijwerkingen van bloedafname;
• reacties op de injectieplaats.
• bijwerkingen VIT implantatie