Het effect van radiotherapie op de insuline gevoeligheid bij de patient met een rectumcarcinoom; een feasibility studie

Insuline resistentie is een staat van ongevoeligheid van weefsels voor insuline
die leiden tot hyperglycemia, een situatie die similariteit vertoont met
diabetes mellitus. Het is bekend dat insuline resistentie optreedt na operatie
en gerelateerd is aan de zwaarte van de uitgevoerde procedure. De negatieve
correlatie tussen insuline resistentie en post operatief herstel, zowel bij de
verlenging van de capaciteit van het lichaam om het normale functioneren terug
te krijgen, of door vergroting van de metabolische stress en het risico voor
complicaties, is reeds bevestigd. (1,2). Het precieze mechanisme dat aan de
perioperatieve insuline resistentie ten grondslag ligt, is onbekend maar de
laatste inzichten wijzen op een belangrijke rol van oxidatieve stress.
Oxidatieve stress is het gevolg van het gebrek aan balans tussen de productie
van oxidanten en hun neutralisatie door antioxidanten.

Radiotherapie induceert oxidatieve stress in weefsels, een belangrijk
mechanisme voor het indiceren van tumor cel apoptose. Toch zijn de effecten van
radiotherapie niet gelimiteerd tot de plek van bestraling maar induceert het
ook een systematische effect zoals geïdentificeerd wordt door peroxidatie van
lipiden (3, 4). Peroxidatie van lipiden komt vooral voor door formatie van
vrije radicalen en veroorzaakt membraanschade en bovendien oxidatieve
modificatie van kritieke doelen. (5). De relatie tussen radiotherapie en
insuline resistentie is hiervoor al beschreven. Chemaitilly et al. hebben
tijdens hun studie vaak insuline resistentie geobserveerd in overlevenden
volwassen van haematopoetische stamceltransplantatie die behandeld werden met
totale lichaams bestraling in hun kinderjaren. (6). Bovendienbeschreef
Cicognani al in 1997 een impartiële insuline respons bij sommige patiënten die
aan het Wilms* tumor werden behandeld tijdens hun kinderjaren, vooral
mannelijke patiënten die ook abdominaal radiotherapie kregen (7). Volgens onze
kennis zijn er geen data over het effect van radiotherapie bij volwassenen.

Preoperatieve radiotherapie in combinatie met totale mesorectale excisie is een
behandeling van keuze voor rectale kanker die de recurrens ratio vermindert met
< 5%. Meeste van de patiënten met rectale kanker krijgen een korte termijn
behandeling met preoperatieve radiotherapie gedurende 5 dagen (5 x 5 Gy) en
sommigen die meer extensieve tumoren hebben ontvangen deze behandeling
gedurende 5 weken.
Insuline resistentie wordt als een risico factor beschouwd in de ontwikkeling
van complicaties.

De hypothese van deze studie is dat insuline resistentie geïnduceerd wordt door
preoperatieve radiotherapie bij rectale kanker patiënten en gemedieerd wordt
door oxidatieve stress.

De effecten van radiotherapie op de inductie van insuline resistentie zijn
onbekend, daarom zal er een feasibility studie gedaan worden door gebruikmaking
van de orale glucose tolerantie test (OGTT) voor en tijdens de duur van de
radiotherapie. Plasma zal genomen worden om de oxidatieve stress parameters te
kunnen meten.

Het effect van preoperatieve radiotherapie op insuline resistentie bij rectale
kanker patiënten.

Het glucose metabolisme van 10 patiënten, die ingeroosterd zijn voor
radiotherapie als preoperatieve therapie in rectale kanker, zal bestudeerd
worden door de orale glucose tolerantie test (OGTT)te gebruiken. Orale glucose
tolerantie test is een fijngevoelige techniek dat wanordelijkheden in sub
klinische glucose metabolisme kan detecteren en dat onderscheid kan maken
tussen verhoogde resistentie en verminderde productie van insuline. De test zal
in de ochtend worden uitgevoerd na een nacht vasten zowel voor als na de
radiotherapie. Glucose (0.5 g/kg lichaamsgewicht, maximaal 75 g glucose) zal
oraal worden toegediend gedurende vier minuten. Bloed monsters voor de meting
van hele bloed glucose, C-peptide en insuline zullen worden genomen van de
tegenovergestelde arm t= -15, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 min.
Insuline resistentie zal worden geschat door het homeostatische model evaluatie
(HOMA-IR), insuline gevoeligheid door de ratio van nuchtere glucose (GF) op de
nuchtere insuline (IF) (GF/IF), en de kwantitatieve insuline gevoeligheid check
index (QUICKI) (7,8). De calculaties zijn als volgt: HOMA-IR=(nuchtere insuline
(mU/ml) X nuchtere glucose (mmol/l) / 22.5); insuline weerstand zal
gedefinieerd worden als HOMA-IR>2; GF/IF in mg/dl voor glucose en mU/ml voor
insuline; QUICKI=1/[log (nuchtere insuline (mU/ ml)) + log (nuchtere glucose
(mg/dl))]; verminderde insuline gevoeligheid werd gedefinieerd als QUICKI<0.339.
Om de oxidatieve status te bepalen, zal drie keer plasma worden genomen
gedurende een sessie van 5 dagen van 5 X 5 Gy radiotherapie duur als
preoperatieve therapie bij rectale kanker patiënten. Plasma zal worden genomen
voor het begin van de radiotherapie, op dag 3 en dag 5 gedurende de duur van de
radiotherapie. De monsters zullen worden genomen na een nacht vasten.
De parameters waarin wij geïnteresseerd zijn, zijn glucose, insuline, C
reactieve proteïne, Malondialdehyde, oxidatieve LDL en HbA1c.
Daarnaast worden er bio-impedantie metingen gedaan om de samenstelling van het
lichaam te onderzoeken en om de verschuiving van vloeistoffen gedurende de
radiotherapie te observeren

De patienten moeten 3 maal nuchter in het ziekenhuis arriveren. Tevens zal er
bij de OGTT een kleine hoeveelheid bloed afgenomen worden.