Een gerandomiseerd, dubbelblind, placobogecontroleerd fase-3-onderzoek naar ARQ 197 plus erlotinib versus placebo plus erlotinib bij eerder behandelde patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd, niet-squameus, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

1. Mannen en vrouwen van ten minste 18 jaar.
2. Er moet sprake zijn van histologisch of cytologisch bevestigd, chirurgisch niet-resectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB/IV) niet-squameus NSCLC.
3. Meetbare ziekte en gedocumenteerde ziekteprogressie na de laatste voorafgaande behandeling volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versie 1.1.
4. De patiënt moet eerder al met 1 of 2 verschillende systemische antikankertherapieën voor gevorderde of gemetastaseerde kanker zijn behandeld, waarvan 1 behandeling moest bestaan uit een op platina gebaseerde doublet-behandeling. Patiënten die slechts adjuvante behandeling hebben ontvangen, komen uitsluitend in aanmerking als < 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling ziekteprogressie is opgetreden. Eerdere onderhoudsbehandeling is toegestaan en wordt als dezelfde behandelingsmethode beschouwd indien deze na aanvang van een behandelregime zonder onderbreking is gecontinueerd.
5. ECOG-score (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0 of 1.
6. Eventuele toxische effecten van eerdere behandelingen (waaronder radiotherapie) moeten volgens de NCI CTCAE versie 4.0 zijn verminderd tot graad * 1 (met uitzondering van alopecia). De patiënten moeten van belangrijke aan de operatie gerelateerde complicaties zijn hersteld.
7. De patiënten moeten een goede beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd als:
* ALAT, ASAT en alkalische fosfatase * 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) bij patiënten zonder levermetastasen en * 5,0 x ULN bij patiënten met levermetastasen.
* Totale bilirubine * 1,5 × ULN (voor patiënten met het syndroom van Gilbert is * 4 × ULN voor het totale bilirubine en * 1,5 × ULN voor het directe bilirubine acceptabel).
* ANC * 1,5 × 109/l.
* Aantal trombocyten * 100 × 109/l.
* Hemoglobine * 9,0 g/dl (transfusie en/of ondersteuning met groeifactor zijn toegestaan).
* Serumcreatinine * 1,5 × ULN of creatinineklaring * 60 ml/min.
8. Er moeten gearchiveerde pathologiemonsters (10 ongekleurde, ongebakken, ongeladen, in paraffine ingebedde coupes) of weefselblokjes beschikbaar zijn die geschikt zijn voor analyse van KRAS, EGFR en c-MET. (De EGFR- en KRAS-status moeten vóór de randomisatie middels een centrale beoordeling worden bevestigd.)
9. Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden en mannen die een kind zouden kunnen verwekken moeten ter voorkoming van zwangerschap instemmen met het gebruik van een dubbele-barrièremethode of orale anticonceptie of moeten zich tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel van seksuele gemeenschap onthouden.
10. Bij een vrouw die zwanger zou kunnen worden moet een zwangerschapstest (met serum of urine) die binnen 72 uur voor de start van de onderzoeksbehandeling is gedaan een negatieve uitslag hebben gegeven.
11. De patiënten moeten een door een onafhankelijke ethische commissie (IEC) of institutionele beoordelingscommissie (IRB) goedgekeurd formulier voor toestemming na informatie (indien van toepassing mét HIPAA-autorisatie) hebben getekend en gedateerd, voordat er een onderzoeksspecifieke procedure of test mag worden uitgevoerd. De patiënten moeten volledig zijn geïnformeerd over hun ziekte en het experimentele karakter van het onderzoeksprotocol (met inbegrip van de te verwachten risico's en mogelijke bijwerkingen).

1. Eerdere behandeling met een EGFR-remmer en/of ARQ 197 (of een andere bekende c-MET-remmer).
2. De patiënt heeft binnen 4 weken voor de randomisatie een systemische anti-tumorbehandeling voor NSCLC gekregen.
3. De patiënt heeft binnen 2 weken voor randomisatie palliatieve radiotherapie ondergaan of heeft binnen 4 weken voor randomisatie in opzet curatieve radiotherapie voor targetlaesies gekregen. (Laesies die binnen 4 weken voor randomisatie met radiotherapie zijn behandeld mogen niet als targetlaesies worden gebruikt.)
4. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voor randomisatie.
5. Hartziekte in de voorgeschiedenis:
congestief hartfalen gedefinieerd als klasse II tot IV volgens de indeling van de New York Heart Association; actief coronairlijden; eerder gediagnosticeerd met symptomatische bradycardie (patiënten met asymptomatische bradycardie en een hartslag van meer dan 50 slagen per minuut mogen worden geïncludeerd) of een andere hartritmestoornis gedefinieerd als * graad 2 volgens de NCI CTCAE versie 4.0, of niet-gereguleerde hypertensie; myocardinfarct dat binnen 6 maanden vóór opname in het onderzoek is opgetreden (een myocardinfarct dat > 6 maanden vóór opname in het onderzoek is opgetreden, is toegestaan).
6. Klinisch instabiele metastasen in het centrale zenuwstelsel (om in het onderzoek te mogen worden opgenomen, moet door middel van een MRI of een CT-scan (computertomografie) binnen 4 weken voor de randomisatie zijn bevestigd dat de ziekte van de patiënt stabiel is, en moeten CZS-metastasen goed onder controle zijn met steroïden, anti-epileptica of andere geneesmiddelen die de symptomen verminderen).
7. Patiënten die tijdens het onderzoek of binnen 12 weken na voltooiing van het onderzoek een kind borstvoeding moeten geven.
8. Een relevante gastro-intestinale aandoening die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou kunnen hebben op de absorptie van ARQ 197 en/of erlotinib (bijv. de ziekte van Crohn, resectie van dunne of dikke darm, malabsorptiesyndroom).
9. Patiënten die niet bereid of in staat zijn om de volledige doses van ARQ 197 of erlotinib in te nemen.
10. Elke bekende contra-indicatie, met inbegrip van overgevoeligheid, voor behandeling met ARQ 197 of erlotinib.
11. Een voorgeschiedenis met een maligne aandoening anders dan NSCLC binnen 5 jaar voor de randomisatie, met uitzondering van adequaat behandeld intra-epitheliaal carcinoom van de cervix uteri; prostaatcarcinoom met een waarde voor het prostaatspecifieke antigeen van < 0,2 ng/ml; of een basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
12. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
13. Elke andere relevante of comorbide aandoening die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou kunnen hebben op de deelname of coöperatie aan het onderzoek.