Bij patiënten met T2DM, met onvoldoende glykemische controle, met een voorgeschiedenis of hoog risico op CV aandoening:Primaire doelstellingen*evaluatie van het effect van canagliflozine plus standaard verzorging ten opzichte van placebo plus…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diabetescomplicaties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De hypothese van CV risicoreductie voor canagliflozine zal worden geëvalueerd
op basis van de voorvallen in het samengestelde CV eindpunt van MACE (CV dood,
niet-fataal MI, niet-fatale beroerte). Een onafhankelijke
Eindpuntberoordelingscommissie zal alle voorvallen evalueren die zouden kunnen
behoren tot het gespecificeerde CV eindpunt. Alleen de voorvallen waarvan de
commissie, met behulp van de methodologie en definities in het charter van die
commissie, bepaalt dat ze behoren tot een gespecificeerd eindpunt, worden
opgenomen in de primaire analyse.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid: HbA1c, FPG, systolische en
diastolische bloeddruk, lichaamsgewicht, albuminurie, eGFR, en nuchtere
plasmalipidenspiegel. De verandering t.o.v. de uitgangswaarden in HbA1c, FPG,
systolische en diastolische bloeddruk, lichaamsgewicht, albuminurie, en eGFR en
het percentage verandering in nuchtere plasmalipidenspiegel zal worden
geëvalueerd. De verhouding albumine/creatinine (na de eerste ochtendplas) zal
worden gemeten en geclassificeerd. Het percentage patiënten met progressie (>
of = 1 stap) van albuminurie zal worden geëvalueerd. Metingen voor evaluatie
van HOMA B en de verhouding pro-insuline/insuline zullen worden geregistreerd
bij een subset van ongeveer 1.200 patiënten (in bepaalde centra) die geen
insuline kregen in het begin.
De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden geëvalueerd op de basis van de
algemene incidentie van bijwerkingen en incidentie van specifieke bijwerkingen,
het percentage stopzetting wegens nadelige voorvallen, de incidentie van CV
voorvallen, de incidentie van klinisch belangrijke veranderingen in klinische
laboratoriumtests, ecg, vitale parameters, medisch onderzoek en
lichaamsgewicht.
Achtergrond van het onderzoek
Canagliflozine (JNJ-28431754) is een orale actieve remmer van de
natrium-glucose-transporter 2 (SGLT2) die ontwikkeld wordt als oraal
antihyperglykemisch middel (AHA) voor de behandeling van patiënten met type 2
diabetes mellitus (T2DM). De doelstellingen van dit onderzoek (CANVAS) zijn de
evaluatie van de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van canagliflozine en
het aantonen van een daling in het aantal ernstige nadelige cardiovasculaire
voorvallen (MACE) bij behandeling met canagliflozine.
Voorafgaand klinisch onderzoek met canagliflozine bij patiënten met T2DM heeft
gewezen op een verbetering van de glykemische controle en de nuchtere
plasmaspiegel, afname van het lichaamsgewicht, en een verbeterende trend in
andere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, met over het algemeen
een goede tolerantie en geschikte veiligheid om de verdere klinische
ontwikkeling van dit geneesmiddel te ondersteunen. Met een betere glykemische
controle, die op zich voordelen oplevert voor het CV risico (Ray 2009), en de
gunstige trends op andere CV risicofactoren inclusief lichaamsgewicht, is de
kans dat langdurige behandeling met canagliflozine voordelen heeft voor CV
aandoeningen ook hoger.
Doel van het onderzoek
Bij patiënten met T2DM, met onvoldoende glykemische controle, met een
voorgeschiedenis of hoog risico op CV aandoening:
Primaire doelstellingen
*evaluatie van het effect van canagliflozine plus standaard verzorging ten
opzichte van placebo plus standaard verzorging op het CV risico zoals gemeten
door de hazard-ratio (HR) voor een samengesteld eindpunt (MACE inclusief CV
dood, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte)
*evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van canagliflozine plus
standaard verzorging ten opzichte van placebo plus standaard verzorging
Secundaire doelstellingen
*evaluatie van het effect van canagliflozine plus standaard verzorging ten
opzichte van placebo plus standaard verzorging:
nuchtere metingen van bèta-celwerking (homeostasemodelevaluatie [HOMA]-B en de
verhouding pro-insuline/insuline); het percentage patiënten met progressieve
albuminurie (progressie gedefinieerd als *1 stap, dus geen albuminurie tot
micro- of macro-albuminurie of van micro-albuminurie tot macro-albuminurie);de
urinaire verhouding albumine/creatinine; nierfunctie (zoals gemeten door de
verandering t.o.v. de uitgangswaarde in de geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid [eGFR]).
*evaluatie van het effect van canagliflozine plus standaard verzorging ten
opzichte van placebo plus standaard verzorging na 18 weken en na het einde van
de behandelingsperiode op: de glykemische werkzaamheid (HbA1c en FPG); het
lichaamsgewicht; de bloeddruk; de nuchtere plasmalipidenspiegel
Onderzoeksopzet
Dit is een adaptief opgezet, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicentrisch onderzoek met drie parallelle groepen voor de evaluatie van de
veiligheid, verdraagbaarheid, en CV risico met canagliflozine plus standaard
verzorging vergeleken met placebo plus standaard verzorging bij patiënten met
T2DM, op een breed bereik van de huidige AHA's, die ofwel een voorgeschiedenis
van CV aandoeningen of een hoog risico erop hebben. Tot 18.500 patiënten kunnen
gerekruteerd worden, in 2 cohorten, met een onderzoeksduur voor individuele
patiënten tot ongeveer 8 jaar. Het onderzoek zal aanvankelijk 4.500 patiënten
rekruteren die gerandomiseerd worden voor behandeling met 1 van 2 doses
canagliflozine (100 of 300 mg) of placebo, in een 1:1:1 randomisatieverhouding.
Er wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd (na ongeveer 4 jaar) door een
onafhankelijke Commissie voor opvolging van de gegevens (IDMC) om de
uitvoerbaarheid van het onderzoek te evalueren voor het halen van de primaire
hypothese van CV voordelen.In dit onderzoek worden onderzoekers geadviseerd om
de juiste aanpak van CV risicofactoren te garanderen volgens de standaard
richtlijnen voor de verzorging van patiënten met T2DM.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Na het slagen voor de initiële screening beginnen alle personen die mogelijk in aanmerking komen aan een inloopperiode van 2 weken, waarin ze enkelblind placebotabletten krijgen (eenmaal daags toegediend). Patiënten uit de initiële cohort worden willekeurig in een verhouding van 1:1:1 toegewezen aan 1 van 3 behandelingsgroepen: canagliflozine 100mg, canagliflozine 300mg of overeenkomstig placebo. Op basis van de evaluatie van het canagliflozineprogramma in fase 3 (voor evaluaties van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van de doses), kan het zijn dat de ene of de andere dosis niet verder wordt ontwikkeld, en daarom in dit onderzoek niet meer wordt voortgezet. Bovendien kan de IDMC in het onderzoek op basis van de resultaten van de geplande tussentijdse analyse van de initiële cohort aanbevelen om slechts één dosis in dit onderzoek voor te zetten na heropening van de rekrutering. De randomisatie van patiënten bij heropening van de rekrutering zal gebaseerd worden bij toewijzing aan placebo en de voortgezette doses van canagliflozine met een distributie tussen placebo en canagliflozinedosisgroep(en) die volgens de IDMC het onderscheidingsvermogen van het onderzoek zouden maximaliseren.
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
1. 37 bezoeken gespreid over 8 tal jaar.
2. 25 bloedafnames gespreid over 8 tal jaar
Risico's:
1. Nevenwerkingen Canagliflozine
2. Risico's van bloedafname
3. Ongekende risico's
De patiënt krijgt gedurende dit onderzoek een intensieve begeleiding van het
onderzoeksteam. Verder kan de informatie, die verkregen wordt met dit
onderzoek, mogelijk helpen anderen met dezelfde ziekte in de toekomst beter te
behandelen.
De patiënt mag de bloedglucosemeter die hij krijgt, houden.
De patiënt krijgt advies en materialen over zijn voeding en lichaamsbeweging,
die debehandeling zullen ondersteunen.
Publiek
Dr. Paul Janssenweg 150
5000 LT Tilburg
NL
Wetenschappelijk
Dr. Paul Janssenweg 150
5000 LT Tilburg
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria bij het selectiebezoek
*Man of vrouw met een diagnose van T2DM met HbA1c niveau > of = 7,0% tot < of = 10,5% bij de selectie en ofwel (1) momenteel niet op AHA therapie of (2) op AHA monotherapie of combinatietherapie met een goedgekeurde geneesmiddelklasse: bv. sulfonylurea, pioglitazone, metformine, PPAR*-agonist, alfa-glucosidaseremmer, GLP-1 analoog, DPP-4-remmer of insuline.
*Voorgeschiedenis of hoog risico op CV aandoening gedefinieerd op basis van ofwel:
*Leeftijd >30 jaar met gedocumenteerde symptomatische atherosclerotische CV aandoening: inclusief beroerte; MI; opname in het ziekenhuis voor onstabiele angina pectoris; CABG= coronary artery bypass graft; percutane coronaire ingreep (met of zonder stenting); perifere revascularisatie (angioplastiek of chirurgie); symptomatisch met gedocumenteerde hemodynamisch significante carotis- of perifere vasculaire aandoening; of amputatie als gevolg van vasculaire aandoening
*Leeftijd > 50 jaar met 2 of meer van de volgende risicofactoren bepaald bij het selectiebezoek: duur van T2DM van 10 jaar of meer, systolische bloeddruk >140 mmHg met ten minste één bloeddrukverlagende behandeling, huidige dagelijkse sigarettenroker, gedocumenteerde micro- of macro-albuminurie, of gedocumenteerde HDL-C (%) van <1 mmol/l (<39 mg/dl).
Opmerking: een verdeling 70%:30% voor CV-geschiedenis (1e categorie) : risico factoren (2e categorie) zal gebruikt worden. Deze verhouding is globaal en kan dus varieren per regio. het percentage patiënten in deze categorieën zal centraal gemonitord worden.
*Vrouwen mogen niet zwanger zijn of zwanger worden tijdens hun deelname aan de studie.
*Bereid en in staat zijn om de verboden en beperkingen gespecificeerd in dit protocol na te leven
*De patiënten moeten een formulier voor toestemming na verstrekking van informatie ondertekend hebben waarin ze aangeven dat ze het doel van het onderzoek en de vereiste procedures begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek
*Om deel te nemen aan de optionele component voor farmacogenomisch onderzoek, moeten patiënten het toestemmingsformulier na verstrekking van informatie voor farmacogenomisch onderzoek ondertekend hebben waarin ze aangeven dat ze instemmen met de deelname aan de component farmacogenomisch onderzoek (waar de lokale regelgeving dit toestaat). Weigering van toestemming voor deze component sluit de deelnemer niet uit van deelname aan het klinische hoofdonderzoek.
Inclusiecriterium voor randomisatie
*Patiënten moeten > 80% van hun enkelblinde placebotabletten hebben ingenomen tijdens de 2 weken durende inloopperiode op dag 1 om in aanmerking te komen voor randomisatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Mogelijke proefpersonen die voldoen aan al de volgende criteria worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
Diabetesgerelateerd/metabolisch
*Voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose, T1DM, pancreas- of bèta-celtransplantatie, of diabetes als gevolg van pancreatitis of pancreatectomie
*Gebruik van AHA en geen stabiel behandelingsschema (van producten en doses) gedurende ten minste 8 weken vóór het selectiebezoek
Opmerking: een stabiele insulinedosis is gedefinieerd als geen verandering in het insulinebehandelingsschema (dus type[s] van insuline) en < of = 10% verandering in de gemiddelde totale dagelijkse insulinedosis.
* Nuchtere glucosespiegel in de vingerprik thuis of in het centrum >270 mg/dl (>15 mmol/l) in het begin/op dag 1
*Voor patiënten op een sulfonylureum of op insuline: nuchtere glucosespiegel in de vingerprik thuis of in het centrum <110 mg/dl (<6 mmol/l) in het begin /op dag 1
Opmerking: patiënten die naar het oordeel van de arts, op basis van een evaluatie van recente zelfcontrolewaarden, voldoen aan één van beide uitsluitingscriteria voor de glucosewaarden bij vingerprik, kunnen binnen 14 dagen terugkeren naar het centrum en gerandomiseerd worden als de resultaten van deze twee vingerprik niet meer voldoen aan de uitsluitingscriteria. Bij patiënten met een glucoseresultaat bij vingerprik >270 mg/dl (>15 mmol/l) kan het AHA behandelingsschema aangepast worden, en ze kunnen opnieuw getest worden als hun behandelingsschema stabiel blijft gedurende ten minste 8 weken.
*Voorgeschiedenis van één of meer ernstige hypoglykemische episodes binnen 6 maanden vóór de selectie
*Voorgeschiedenis van erfelijke glucose-galactosemalabsorptie of primaire renale glucosurie
*Waarde voor schildklierstimulerendhormoon bij inloopbezoek [TSH] <0,2 of >10 mIU/l. Patiënten die thyroxinesuppletie gebruiken voor schildklierstoornissen moeten een stabiele dosis gebruiken gedurende ten minste 6 weken vóór het begin
Nieren/Cardiovasculair
*Nierziekte die behandeling vereist met immunosuppressieve therapie of een voorgeschiedenis van chronische dialyse of niertransplantaat. Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde nierziekte als kind, zonder sequellae, mogen deelnemen
*Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, revascularisatieprocedure, of cerebrovasculaire accident binnen 3 maanden vóór de selectie, of een geplande revascularisatieprocedure, of voorgeschiedenis van klasse IV hartaandoening volgens de New York Heart Association (NYHA); Zie Bijlage 3, New York Heart Association Classificatie van hartaandoeningen, voor een beschrijving van de klassen
*Resultaten op het ecg met 12 afleidingen die dringende diagnostische evaluatie of interventie vereisen (bv. nieuwe klinisch significante aritmie of geleidingsstoornissen)
Gastro-intestinaal
*Voorgeschiedenis van hepatitis B oppervlakteantigen of positief voor hepatitis C antilichaam (tenzij geassocieerd met gedocumenteerd aanhoudende stabiele/normale aspartaataminotransferaseconcentraties [ASAT] en ALAT), of andere klinisch actieve leveraandoening
*Elke voorgeschiedenis van of geplande bariatrische chirurgie
Laboratoriumtests
*Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,73m2 bij de selectie (ter beschikking gesteld door het centrale laboratorium)
*Voor patiënten op metformine: Serumcreatinine bij de selectie > of = 1,5 mg/dl (133 µmol/l) voor mannen en > of = 1,4 mg/dl (124 µmol/l) voor vrouwen; of eGFR bij de selectie <60 ml/min/1,73m2,
*ALAT-concentraties >2,0 keer de ULN of totale bilirubine >1,5 keer de ULN, bij de selectie, tenzij naar het oordeel van de onderzoeksarts en zoals overeengekomen met de medische vertegenwoordiger van de opdrachtgever, de resultaten consistent zijn met de ziekte van Gilbert
Andere aandoeningen
*Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór de selectie (uitzonderingen: plaveisel- en basaalcelcarcinomen van de huid en carcinoom van de baarmoederhals in situ, of een maligniteit dat naar het oordeel van de onderzoeksarts, met instemming van de medische monitor van de opdrachtgever, beschouwd wordt als genezen met minimaal terugvalrisico)
*Voorgeschiedenis van positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
*De patiënt heeft een huidige klinisch significante hematologische stoornis (bv. symptomatische anemie, proliferatieve beenmergstoornis, trombocytopenie)
*Levensverwachting van de patiënt volgens de onderzoeker minder dan 1 jaar, of elke toestand waardoor naar het oordeel van de onderzoeksarts deelname niet in het belang van de patiënt is, of die de veiligheids- of werkzaamheidsevaluaties gespecificeerd in het protocol zouden kunnen verstoren
*Een ingrijpende operatie (die algemene verdoving vereist) binnen 3 maanden van het selectiebezoek of elke operatie gepland tijdens de verwachte deelname van de patiënt (behalve kleine operaties, nl. ambulant uitgevoerde ingrepen onder lokale verdoving)
*Elke toestand die, naar het oordeel van de onderzoeksarts, het welzijn van de patiënt of het onderzoek in gevaar kan brengen of kan verhinderen dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksvereisten
*Huidig gebruik van een verboden therapie:elke andere SGLT2-remmer of gebruik van rosiglitazone in de 8 weken voor screening
*Bekende allergieën, overgevoeligheid, of intolerantie voor canagliflozine of de hulpstoffen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-012140-16-NL |
| CCMO | NL30079.018.09 |