De prevalentie van het het Birt-Hogg-dubé syndroom bij spontane pneumothorax patiënten.

Het Birt-Hogg-Dubé syndroom (BHD) is een zeldzame autosomaal dominant erfelijke
aandoening, gekenmerkt door benige huidafwijkingen (fibrofolliculomen), een
verhoogde kans op niertumoren, multipele basale longcysten en pneumothorax.
Het BHD- syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in het FLCN-gen, dat
gelokaliseerd is op de korte arm van chromosoom 17 en dat codeert voor het
eiwit folliculine. Het gen heeft kenmerken van een tumorsuppressorgen.
Bij >80% van de patiënten met het klinische BHD-syndroom kan een pathogene
FLCN-mutatie worden aangetoond. Dragers hiervan hebben een sterk variabele
expressie. Zo zijn ook FLCN-mutaties gevonden in families waarin alléén
pneumothorax voorkwam zonder fibrofolliculomen of niertumoren.

Huid
De huidverschijnselen bestaan uit multipele 1-5 mm grote, witte of huidkleurige
papels, voornamelijk in het gelaat, maar ook in de hals en op de romp.
Fibrofolliculomen zijn goedaardige haarfollikeltumoren die uitgaan van de
haarfollikel. Indien om cosmetische redenen behandeling van de
fibrofolliculomen wordt gewenst, kan met lasertechnieken vaak een tijdelijke
remissie worden bereikt.


Nieren
In 1993 werd nierkanker voor het eerst in verband gebracht met het
BHD-syndroom. FLCN-mutatiedragers hebben een sterk verhoogd risico op
nierkanker. De prevalentie van nierkanker bij patiënten met het BHD syndroom
loopt in verschillende studies overigens sterk uiteen, van 6-35%.
Evenals bij andere erfelijke vormen van nierkanker ontstaan de niertumoren bij
BHD-syndroom op relatief jonge leeftijd en treden ze vaak multifocaal en
bilateraal op.
Voor vroege detectie en behandeling van nierkanker wordt bij FLCN-mutatiedrager
jaarlijks onderzoek verricht. Wij adviseren vanaf de leeftijd van 20 jaar eerst
een MRI van de nieren en nierechoscopie en vervolgens jaarlijks alleen
echoscopie en MRI op indicatie, namelijk bij echoscopisch moeilijk te
beoordelen of bij mogelijke afwijkingen. Als nierkanker wordt aangetroffen,
vindt na preoperatieve evaluatie zo mogelijk een niersparende operatie plaats.

Longen: cysten en pneumothorax.
Longcysten worden bij 80-90% van alle patiënten met het BHD-syndroom gevonden,
vaker basaal dan apicaal gelegen. De longcysten veroorzaken de pneumothorax.
Hoewel de meeste patiënten met BHD multipele longcysten hebben, is de
longfunctie doorgaans niet gestoord. In groepen patiënten met BHD had ongeveer
25% een pneumothorax, meestal vóór de leeftijd van 50 jaar. Er is daarbij een
verhoogde kans op een recidief van de aandoening.
Er is geen reden standaardonderzoek te verrichten naar longcysten bij een
individu met aanleg voor het BHD-syndroom. Dit onderzoek is wel nodig in
situaties waarin er een verhoogde kans is op een pneumothorax. Zo wordt een
CT-scan van de thorax geadviseerd vóór een operatie onder algehele narcose.
Evaluatie door de longarts wordt ook geadviseerd in bijzondere situaties, zoals
bij de beroepskeuze voor piloot of als diepzeeduiken wordt overwogen. Roken
wordt aan individuen met het BHD-syndroom sterk ontraden.
Bij ongeveer 10% van alle patiënten met een pneumothorax komt de aandoening
familiair voor zonder enig ander verschijnsel. Verschillende vormen van
overerving zijn hiervoor gesuggereerd: autosomaal dominant, X-chromosomaal
recessief. Maar ook kan een erfelijk syndroom een rol spelen, waaronder het
BHD-syndroom. Op basis van recente studies schat men dat 15-25% van de
familiaire gevallen van pneumothorax berust op een FLCN-mutatie.

Epidemiologie.
In Nederland zijn op dit moment meer dan 52 families bekend waarin het
BHD-syndroom op basis van een pathogene FLCN-mutatie is aangetoond. De gegevens
van een aantal van deze families zijn onlangs gepubliceerd (PC Johannesma, J-WJ
Lammers, RJA van Moorselaar et al. *Spontane pneumothorax als eerste uiting van
een erfelijke aandoening met een verhoogde kans op nierkanker* in het
Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2009 (Ned Tijdschr Geneeskd.
2009;153:1714-21).
Vermoedelijk komt de aandoening vaker voor dan tot op heden wordt onderkend.
Indien een patiënt een spontane pneumothorax krijgt zonder dat hij een al
bekende longziekte heeft, kan het gaan om het BHD-syndroom. Bij zo'n patiënt
zijn de klinische aanwijzingen voor het syndroom vooral multipele, basaal
gelegen longcysten en het vóórkomen van pneumothorax in de familie.

Onderzoek naar de frequentie van voorkomen van BHD bij patiënten met
(familiaire) pneumothorax.

Begin 2009 is er een retrospectief onderzoek uitgevoerd, waarin 523 patiënten
werden geïncludeerd die in de periode 1990-2008 op de leeftijd van 18 jaar of
ouder waren opgenomen op de afdeling Longziekten wegens spontane pneumothorax.
Patiënten die overleden waren, werden geëxcludeerd. Na exclusie werden 380
patienten aangeschreven. In het dossier werden tevoren demografische gegevens,
locatie van de pneumothorax, eventueel andere pulmonale afwijkingen,
behandeling, ziektebeloop, co-morbiditeit, eventuele complicaties,
huidafwijkingen, nierafwijkingen, recidieven en familiair voorkomen van
pneumothorax nagegaan.
Hierna is een vragenlijst met een toelichtende brief gestuurd naar
bovengenoemde groep van 380 patiënten, met vragen over medische status,
co-morbiditeit, doorgemaakte pneumothorax (aantal en zijde), rookgedrag,
eventueel gebruik van geestverruimende middelen gebruik, familiair voorkomen
van pneumothorax en andere familiaire aandoeningen.
Tenslotte kreeg de patiënt de vraag voorgelegd over bereidheid tot deelname aan
vervolgonderzoek.
Tot op heden hebben 94 patiënten de vragenlijst geretourneerd; alle gaven aan
mee te willen werken aan vervolgonderzoek. Van deze 94 patiënten, ondergingen
48 patiënten een of meer pneumothorax recidieven en waren 18 patiënten
familiair belast, d.w.z. dat pneumothorax voorkwam bij een of meer eerste- of
tweedegraads verwanten.

Eenmalig bezoek van ongeveer 60 minuten op de polikliniek van het VUmc
Afname twee buizen veneus bloed
CT-Thorax bij belaste familie-anamnese patiënten (n=20)
MRI-nieren bij belaste familie-anamese patiënten (n=20)
Lichamelijk onderzoek naar fibrofolliculomen op gelaat, hals en bovenrug
Anamnese.