Het primaire doel van dit onderzoek is om te bepalen of LY2484595, gedurende 12 weken in combinatie met atorvastatine toegediend aan patiënten met hypercholesterolemie of lage HDL-C, de gemiddelde HDL-C significant verhoogt en de gemiddelde LDL-C…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
De high-density-lipoproteïnecholesterol en directe LDL-C zullen worden gemeten.
Na visite 1 zullen deze metingen in een centraal laboratorium plaatsvinden.
Veiligheid:
Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (*treatment-emergent adverse
events*, TEAE*s), ernstige bijwerkingen (SAE*s), beoordeling en behandeling van
patiënten die huiduitslag ontwikkelen, vitale functies en lichamelijke
onderzoeken (met inbegrip van meting van de systolische en diastolische
bloeddruk en de polsslag), centraal besliste cardiovasculaire voorvallen,
ecg*s, glucocorticoïdenactiviteit, mineralocorticoïdenactiviteit, spierletsel,
leverbeschadiging en aanvullende laboratoriumbepalingen.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
De volgende secundaire werkzaamheidsmaten worden verzameld. Na visite 1 worden
alle maten door een centraal laboratorium bepaald.
* Totale cholesterol, non-HDL-C, VLDL-cholesterol, TG
* Inflammatoire biomarkers (hsCRP, MPO)
* Nucleaire magnetische resonantie (NMR) van lipiden (deeltjesgrootte en aantal
lipoproteïnen middels NMR)
* Apolipoproteïneprofiel (Apo A-I, Apo A-II, Apo C-II, Apo C-III, Apo E, Apo
B-totaal)
Gezondheidsuitkomsten:
EQ-5D.
Bioanalytische bepalingen:
Voor LY2484595, de statine-moederverbindingen en statine-metabolieten worden
plasmamonsters middels een gevalideerde LC/MS/MS-methode geanalyseerd.
Farmacokinetiek/Farmacodynamiek:
Er worden veneuze bloedmonsters afgenomen om de plasmaconcentratie te meten van
LY2484595 en de volgende statine-moederverbindingen en statine-metabolieten:
atorvastatine, o-hydroxyatorvastatine, p-hydroxyatorvastatine, rosuvastatine,
rosuvastatinelacton, N-desmethylrosuvastatine, simvastatine en
simvastatinezuur. Tevens zullen veneuze bloedmonsters worden afgenomen om de
CETP-activiteit en -massa te meten.
Achtergrond van het onderzoek
Atherosclerose vormt nog steeds een belangrijk gezondheidsprobleem in de
ontwikkelde landen en is in de ontwikkelingslanden een opkomend probleem. Er is
aangetoond dat agressieve verlaging van de low-density-lipoproteïnecholesterol
(LDL-C) tot een relatieve afname van 20-35% van het aantal cardiovasculaire
voorvallen leidt. Om het resterende cardiovasculaire lijden aan te pakken
bestaat er echter nog steeds behoefte aan aanvullende therapieën die tegen
andere lipidengerelateerde risicofactoren zijn gericht.
De high-density-lipoproteïnecholesterol (HDL-C) is een aangrijpingspunt dat
steeds vaker voor modificatie van de lipiden wordt gebruikt. Op basis van
substantieel epidemiologisch bewijs is er een omgekeerde relatie tussen de
HDL-C-spiegel en de kans op cardiovasculair lijden. Potentiële antiatherogene
eigenschappen van HDL zijn: bevordering van het omgekeerde
cholesteroltransport, antiapoptotische effecten, remming van de
bloedplaatjesactivatie en stollingscascade, anti-inflammatoire en
antioxiderende effecten en versterking van de endotheelfunctie.
Eén mechanisme om de HDL-C-concentratie te verhogen, is remming van de
plasma-glycoproteïne cholesterylester-transferproteïne (CETP). CETP speelt een
rol in de overbrenging van de cholesterylester (CE) van HDL op apo B-rijke
lipoproteïnen, waaronder LDL en very-low-density-lipoproteïne (VLDL), in ruil
voor hun triglyceriden (TG).
Remming van de CETP-activiteit met torcetrapib reduceerde de progressie van
atherosclerose bij konijnen (Morehouse et al. 2007); de hypothese dat verhoging
van de HDL-C door remming van CETP de kans op cardiovasculair lijden
vermindert, moet echter nog in een studie met klinische uitkomsten worden
bevestigd.
Torcetrapib was de eerste orale CETP-remmer die een vergevorderd stadium van
klinische ontwikkeling bereikte. De klinische-uitkomstenstudie ILLUMINATE werd
voortijdig beëindigd vanwege overmatige mortaliteit (Barter et al. 2007; Rader
2007). Deze bestond uit een numeriek grotere incidentie van zowel
cardiovasculaire als niet-cardiovasculaire oorzaken. Ook in drie klinische
beeldvormende studies werd aangetoond dat toediening van torcetrapib de
progressie van atherosclerose in de coronaire en carotisarteriën niet vertraagt
(Bots et al. 2007; Kastelein et al. 2007; Nissen et al. 2007). Bij verdere
analyse werden aanwijzingen gezien voor vertraging van de ziekteprogressie bij
een toenemende spiegel van HDL-C; dit wijst erop dat het waarschijnlijker is
dat toxiciteit buiten het beoogde aangrijpingspunt (*off-target*) dan een
mechanismegerelateerd effect een rol bij de toxiciteit van torcetrapib heeft
gespeeld (Nicholls et al. 2008). De ervaring dat torcetrapib de bloeddruk
verhoogde is, in combinatie met de bevinding dat torcetrapib de afgifte van
aldosteron en cortisol uit de bijnieren stimuleert (Hu et al. 2009), suggestief
voor een potentieel molecuulspecifieke toxiciteit van torcetrapib.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is om te bepalen of LY2484595, gedurende 12
weken in combinatie met atorvastatine toegediend aan patiënten met
hypercholesterolemie of lage HDL-C, de gemiddelde HDL-C significant verhoogt en
de gemiddelde LDL-C significant verlaagt vanaf de aanvang van het onderzoek tot
het eindpunt, in vergelijking met atorvastatine alleen.
Secundaire doelen:
* Aantonen of LY2484595 als monotherapie toegediend de gemiddelde HDL-C
significant verhoogt en de gemiddelde LDL-C significant verlaagt in
vergelijking met placebo.
* Evalueren van de additieve farmacodynamische (PD) effecten van LY2484595,
toegediend in combinatie met simvastatine of rosuvastatine, op de gemiddelde
HDL-C en LDL-C.
* Evaleren van de farmacokinetiek (PK) van LY2484595 in aanwezigheid van
atorvastatine, simvastatine en rosuvastatine.
* Evalueren van het effect van LY2484595 op de plasma-CETP-activiteit en -massa
in aanwezigheid van statinen.
* Evaleren van het effect van LY2484595 op het
farmacokinetisch/farmacodynamisch profiel van atorvastatine, simvastatine en
rosuvastatine.
* Evalueren van de dosis-respons-, blootstelling-respons- en
tijd-responsrelatie voor de HDL-C en LDL-C gedurende een periode van 12 weken
voor LY2484595 als monotherapie en in combinatie met atorvastatine,
simvastatine en rosuvastatine.
* Beoordelen van de interacties tussen uitgangskenmerken (zoals HDL-C, LDL-C,
triglyceriden [TG]) en de reactie van de lipiden op de behandeling.
* Evalueren van de effecten van LY2484595 als monotherapie en in combinatie met
statinen op de veiligheid en verdraagbaarheid.
* Evalueren van de incidentie en ernst van huiduitslag (*rash*) met LY2484595
en de potentiële relatie met het onderzoeksgeneesmiddel.
* Evalueren van het effect van LY2484595 op de bloeddruk, aldosteron,
plasma-renineactiviteit, plasmakalium, serumnatrium en serumbicarbonaat in
vergelijking met placebo, en beoordelen of er een correlatie is tussen
blootstelling aan LY2484595 en de bloeddruk of maten voor de
mineralocorticoïdenactiviteit.
* Beoordelen of LY2484595 effect heeft op de incidentie van
veiligheidsproblemen die met statinen verband houden, zoals myopathie en
leverbeschadiging.
* Evalueren van de effecten van LY2484595 op verkennende biomarkers die met het
risico op atherosclerose verband houden (bijv. hsCRP, MPO).
* Onderzoeken van de test-herteststabiliteit van de EuroQol-5 dimensies
(EQ-5D), een instrument op basis van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten,
en de gemiddelde verandering van de utiliteitsscore bij aanvang van het
onderzoek ten opzichte van die aan het eind van het onderzoek. De visuele
analoge schaal (VAS) en de algehele utiliteitsscore zijn de belangrijkste
variabelen waarnaar gekeken zal worden.
Onderzoeksopzet
Het EIAF-onderzoek is een poliklinische, multicentrische, gerandomiseerde,
dubbelblinde, dubbel-dummy, parallelgroep, met placebo en actieve medicatie
gecontroleerde, fase II werkzaamheids- en veiligheidsstudie bij ongeveer 400
patiënten met hypercholesterolemie of lage HDL-C. De patiënten zullen worden
gestratificeerd overeenkomstig de uitgangswaarde van hun serumtriglyceriden (<
150 of * 150 mg/dl), HDL-C (< 45 of * 45 mg/dl voor mannen; < 50 of * 50 mg/dl
voor vrouwen), en op basis van de regio (VS of Europa).
In het onderzoek zal LY2484595 als monotherapie worden vergeleken met placebo,
en LY2484595 in combinatie met elk van de 3 statinen (atorvastatine,
simvastatine en rosuvastatine) met elke respectieve statine alleen. Als
monotherapie worden drie doses (30 mg, 100 mg, 500 mg) LY2484595 geëvalueerd.
Eén enkele dosis LY2484595 (100 mg) zal in combinatie met elk van de drie
statinen worden geëvalueerd.
De onderzoeksopzet omvat 4 opeenvolgende fasen: een screeningfase, een
inleidende dieet-/uitwasfase, een fase van actieve behandeling en een
follow-upfase. De duur van de patiëntdeelname kan variëren van 19 tot 41 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In dit onderzoek wordt LY2484595 (30, 100 and 500 mg eenmaal daags) als monotherapie, en LY2484595 100 mg in combinatie met elk van de statinen atorvastatine 20 mg, simvastatine 40 mg en rosuvastatine 10 mg, vergeleken met de statine alleen en placebo. Tabel EIAF.2 toont de behandelingsschema>s. In totaal zullen er 10 behandelingsgroepen zijn. De groepen die monotherapie en placebo krijgen zijn: -LY2484595 (30 mg eenmaal daags) > Groep 1 -LY2484595 (100 mg eenmaal daags) > Groep 2 -LY2484595 (500 mg eenmaal daags) > Groep 3 -Placebo > Groep 4 De groepen die de combinatiebehandeling en het actieve vergelijkingsmiddel krijgen, zijn: -LY2484595 (100 mg eenmaal daags) + atorvastatine 20 mg eenmaal daags > Groep 6 -LY2484595 (100 mg eenmaal daags) + simvastatine 40 mg eenmaal daags > Groep 8 -LY2484595 (100 mg eenmaal daags) + rosuvastatine 10 mg eenmaal daags > Groep 10 - Atorvastatine 20 mg eenmaal daags > Groep 5 - Simvastatine 40 mg eenmaal daags > Groep 7 - Rosuvastatine 10 mg eenmaal daags > Groep 9
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeksopzet omvat 4 opeenvolgende fasen: een screeningfase met een
maximale duur van 5 weken; een inleidende dieet-/uitwasfase met een maximale
duur van 18 weken (op basis van de pre-existente lipidenmodificerende
medicatie, die na visite 1 moet worden gestaakt); een fase van actieve
behandeling met een duur van 12 weken (om de maximale lipideneffecten van
LY2484595 te kunnen voorspellen); en een follow-upfase met een maximale duur
van 6 weken. Er zal een groep worden geïncludeerd die enkel placebo krijgt,
zodat een vergelijking met LY2484595-monotherapie mogelijk is. In het onderzoek
mogen uitsluitend patiënten met hypercholesterolemie of
lage HDL-C zonder klinische manifestaties van CHL worden geïncludeerd. De
deelname van de patiënten kan variëren van 19 tot 41 weken, afhankelijk van de
tijd die nodig is om de effecten van de verschillende lipidengerelateerde
concomitante geneesmiddelen uit te wassen. Dit betekent dat sommige patiënten
gedurende maximaal 41 weken geen lipidenmodificerende behandeling krijgen. Om
het risico zo klein mogelijk te maken dat LDL-C-waarden tijdens de duur van het
onderzoek onbehandeld blijven, is het volgens de inclusiecriteria noodzakelijk
dat de patiënten een LDL-C-spiegel hebben die binnen een acceptabel bereik ligt
voor het risico op CHL dat de patiënt op basis van de richtlijnen van het
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III heeft. Tevens
zullen patiënten die
voor opname in het EIAF-onderzoek in aanmerking komen, worden geïnstrueerd om
tijdens het onderzoek een vetarm dieet te volgen, overeenkomstig regionale
richtlijnen (bijv. van de American Heart Association of European Society of
Cardiology).
Veiligheidsoverwegingen en potentiële risico*s die met LY2484595 verband
houden. De tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE*s) die in
onderzoek EIAA en EIAB bij behandeling met LY2484595 werden gezien en die
volgens de onderzoeker mogelijk met LY2484595 verband hielden (TEAE*s die door
2 of meer proefpersonen werden gerapporteerd) waren: diarree, duizeligheid,
hoofdpijn, moeheid, huiduitslag, jeuk, verminderde eetlust, flatulentie en
hartkloppingen. Tot dusver zijn in onderzoek EIAG en EIAD geen voorvallen
opgetreden die geacht werden met het onderzoeksgeneesmiddel verband te houden.
In de 3 klinische studies van LY2484595 werden geen klinisch relevante
veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde gezien voor
laboratoriumwaarden, de vitale functies en het gecorrigeerde QT-interval
(QTc)na toediening van één of meerdere doses LY2484595. De potentiële risico*s
die met LY2484595 verband houden en de methoden om deze risico*s voor patiënten
die in het EIAF-onderzoek worden opgenomen te monitoren en verlagen, zijn:
Huiduitslag.
Bij 4 van 63 gezonde proefpersonen die in onderzoek EIAB met LY2484595 werden
behandeld, werd een maculopapulaire huiduitslag gezien: bij 2 proefpersonen met
de dosis van 300 mg en bij 2 met 600 mg. Volgens de onderzoeker hielden alle
gevallen verband met het onderzoeksgeneesmiddel, terwijl de ernst mild of matig
was. Eén ernstige bijwerking trad op nadat een proefpersoon 8 doses LY2484595
had gekregen; deze persoon werd in het ziekenhuis opgenomen voor onderzoek en
behandeling van koorts en huiduitslag.
In onderzoek EIAF zal het vóórkomen van huiduitslag bij patiënten met
dyslipidemie die met LY2484595 wordt behandeld, nader worden onderzocht.
Patiënten die risico lopen om een geneesmiddelgerelateerde huiduitslag te
ontwikkelen, zullen van deelname worden uitgesloten, zoals beschreven in het
protocol. De onderzoekers zullen worden geschoold om patiënten met huiduitslag
te monitoren en om eventueel optredende huiduitslag te evalueren, zoals
gedetailleerd in het onderzoeksprotocol is beschreven.
Bloeddrukverhoging en veranderingen van de mineralocorticoïdenactiviteit.
Bij fase III-studies met torcetrapib werden bloeddrukverhogingen en
veranderingen van de mineralocorticoïdenactiviteit gezien (Barter et al. 2007;
Rader 2007). Hoewel de gegevens uit fase I-onderzoek er niet op wijzen dat
LY2484595 bij gezonde proefpersonen klinisch relevante effecten op de bloeddruk
of mineralocorticoïdenactiviteit heeft, zullen de effecten van LY2484595 op de
bloeddruk, de mineralocorticoïdenactiviteit (dat wil zeggen aldosteron,
plasmarenineactiviteit, serumnatrium en -bicarbonaat en plasmakalium) en het
speekselcortisol in het EIAF-onderzoek nader worden onderzocht bij patiënten
met dyslipidemie. Patiënten met een slecht gereguleerde bloeddruk of
elektrolytstoornissen worden van deelname uitgesloten. Om de kans op detectie
van een verhoogde bloeddruk
zo groot mogelijk te maken, zullen de onderzoekers de vitale functies op
klinisch relevante veranderingen monitoren. Middels herhaalde
gestandaardiseerde metingen met een automatische bloeddrukmeter kunnen
bloeddruksignalen die potentieel klinisch relevant zijn worden opgespoord. En
omdat de bloeddrukverhoging
die in fase II-studies van torcetrapib na 8 weken van toediening werd gezien
niet echt evident was (Davidson et al. 2006; Kastelein et al. 2006), zal de
langere behandelingsduur van 12 weken het vermogen om een potentieel
bloeddruksignaal te detecteren wellicht vergroten.
Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties.
LY2484595 is waarschijnlijk een zwakke CYP3A-remmer. Statinen zijn bekende
CYP3A-substraten, terwijl een grotere blootstelling aan statinen met ongewenste
effecten op de skeletspieren en de lever is geassocieerd. Tevens maakt
in-vitro-onderzoek het aannemelijk dat LY2484595 een remmer is van het
transporteiwit *organic anion transporter protein* 1B1 (OATP1B1); hierdoor
vermindert het mogelijk de lipidenverlagende effecten van statinen. In het
EIAF-onderzoek zal de mogelijkheid van een geneesmiddel-geneesmiddelinteractie
tussen LY2484595 en de 3 statinen worden onderzocht, en zal met name worden
nagegaan of LY2484595 een effect heeft op de incidentie van
veiligheidsproblemen die met statinen verband houden, waaronder myopathie en
leverbeschadiging. Op basis van gegevens uit fase I-onderzoek en niet-klinische
toxicologische onderzoeken wordt geen ongewenst effect van LY2484595 op de
lever en spieren verwacht. Om de kans op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
in het EIAF-onderzoek zo klein mogelijk te maken, worden patiënten die
krachtige inductoren of matige of sterke remmers van CYP3A, of krachtige
remmers van de OAT1B1-geneesmiddeltransporteur gebruiken en patiënten met een
verhoging van de leverenzymen of het creatinekinase (CK) of een geschiedenis
van onverdraagbaarheid van een statine van deelname uitgesloten. De
onderzoekers zullen worden geschoold om patiënten te monitoren op klachten en
bevindingen van statine-gerelateerde veiligheidsproblemen en om
laboratoriumverslagen na te kijken op een verhoging van leverenzymen en CK, en
om dergelijke bevindingen, indien deze zijn vastgesteld, te behandelen zoals in
het protocol is beschreven.
Verhoging van leverenzymen.
Bij 2 van 63 gezonde proefpersonen die in studie EIAB meerdere dagelijkse doses
LY2484595 kregen, werd een > 2-voudige toename van aspartaataminotransferase
gezien, zonder dat daarbij ook de waarde voor alanineaminotransferase of totale
bilirubine tot buiten de normale referentiewaarden was verhoogd. Op basis van
niet-klinische gegevens is het niet aannemelijk dat LY2484595 een potentieel
hepatotoxische werking heeft. Patiënten met (of die kans lopen op) een
verhoging van leverenzymen zullen van het EIAF-onderzoek worden uitgesloten. De
onderzoekers zullen de leverenzymen in het EIAF-onderzoek monitoren en
verhogingen behandelen zoals in het protocol is beschreven.
Verlenging van het QT-interval.
Hoewel in de afgeronde fase I-studies van of LY2484595 bij gezonde
proefpersonen geen klinisch opvallende veranderingen van het QTc-interval
werden gezien, maken niet-klinische studies het aannemelijk dat LY2484595 een
potentieel QTc-verlengende werking heeft. Patiënten die risico lopen op
QTc-verlenging, worden van het EIAF-onderzoek uitgesloten. Bij elke visite
wordt een elektrocardiogram gemaakt. Indien een klinisch relevante verlenging
van het QTc-interval wordt aangetoond, dient de onderzoeker de patiënt te
behandelen zoals in het protocol is beschreven.
Foetale afwijkingen.
Een verminderd gewicht van de foetus en foetale misvormingen werden gezien met
een hoge dosis LY2484595, die bij zwangere ratten tot ernstige maternale
toxiciteit leidde. Om dit risico in het EIAF-onderzoek zo klein mogelijk te
maken, zullen adequate voorzorgsmaatregelen worden genomen om zwangere vrouwen
van deelname uit te sluiten, en moeten vrouwen die zwanger zouden kunnen worden
ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende 2 weken na de laatste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een betrouwbare anticonceptiemethode toe
te passen. Zwangerschappen die optreden, zullen adequaat worden gemonitord,
terwijl de medicatie bij deze vrouwen zal worden gestaakt.
Verhoogde incidentie van fatale voorvallen.
De fase III-studie met torcetrapib werd voortijdig beëindigd vanwege een
overmaat aan mortaliteit, bestaande uit een numeriek grotere incidentie van
overlijden als gevolg van zowel cardiovasculaire als niet-cardiovasculaire
oorzaken (Barter et al. 2007; Rader 2007). Op grond van dit cardiovasculaire
risico dat met de eerste verbinding van deze farmaceutische klasse is
geassocieerd, worden cardiovasculaire voorvallen die eventueel in de het
EIAF-onderzoek zullen optreden, door een geblindeerde, centrale
arbitragecommissie beoordeeld. Omdat patiënten met klinische manifestaties van
CHL van deelname worden uitgesloten, zullen
belangrijke cardiovasculaire voorvallen in deze 12 weken durende studie naar
verwachting zeldzaam zijn.
Publiek
Lilly Corporate Center
46285 Indianapolis
US
Wetenschappelijk
Lilly Corporate Center
46285 Indianapolis
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannelijke of vrouwelijke patiënten met hypercholesterolemie of lage HDL-C, die 18 jaar of ouder zijn en die geïnformeerde toestemming hebben gegeven, komen voor deelname aan het onderzoek in aanmerking.;Andere inclusiecriteria zijn:
* Diagnose van lage HDL-C of hypercholesterolemie, na een inleidende fase waarin de proefpersonen een dieet krijgen/lipidenbehandelingen worden uitgewassen. Criteria voor lage HDL-C-lipiden:
- HDL-C < 45 mg/dl (1,16 mmol/l) (mannen) en < 50 mg/dl (1,29 mmol/l) (vrouwen), en
- LDL-C volgens de richtlijnen van het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) (zie de Manual of Operations [MOO] voor de risicofactoren en de bepaling van het 10-jaarsrisico op coronair hartlijden [CHL]), namelijk:
- LDL-C < 190 mg/dl (4,91 mmol/l) (0-1 risicofactor)
- LDL-C < 160 mg/dl (4,14 mmol/l) (2+ risicofactoren): 10-jaarsrisico op CHL < 10%)
- LDL-C < 160 mg/dl (4,14 mmol/l) (2+ risicofactoren): 10-jaarsrisico op CHL 10-20%)
- LDL-C < 100 mg/dl (2,59 mmol/l) (diabetici), en
- Nuchtere TG < 400 mg/dl (4,52 mmol/l)
OF
Criteria voor hoge LDL-C-lipiden:
- LDL-C volgens de NCEP ATP III-richtlijnen (zie de Manual of Operations voor de risicofactoren en de bepaling van het 10-jaars-risico op CHL), namelijk:
- LDL-C 100-190 mg/dl (2,59 mmol/l-4,91 mmol/l) (0-1 risicofactor)
- LDL-C 100-160 mg/dl (2,59 mmol/l-4,14 mmol/l) (2+ risicofactoren: 10-jaarsrisico op CHL < 10%)
- LDL-C 100-130 mg/dl (2,59 mmol/l-3,36 mmol/l) (2+ risicofactoren: 10-jaarsrisico op CHL 10-20%)
- Welke HDL-C-spiegel dan ook, en
- Nuchtere TG < 400 mg/dl (4,52 mmol/l);Noot: In de MOO staat een leidraad voor de lipidenspiegels tijdens de behandeling, die kan worden gebruikt voor de opname van proefpersonen in de inleidende dieet-/uitwasfase. Patiënten met diabetes kunnen alleen in aanmerking komen voor deelname als ze aan de criteria voor lage HDL-C voldoen.;* Mannelijke patiënten die ermee instemmen om tijdens het onderzoek (en gedurende 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen.
* 1) Vrouwen die vanwege operatieve sterilisatie (hysterectomie, bilaterale oöforectomie of tubaligatie) of menopauze geen kinderen kunnen krijgen. Postmenopauzale vrouwen zijn gedefinieerd als vrouwen * 45 jaar met een intacte uterus, die in het laatste jaar geen hormonen of orale anticonceptie hebben gebruikt en die al minstens 1 jaar geen menstruaties meer hebben of al 6 tot 12 maanden spontane amenorroe met een FSH(follikelstimulerend hormoon)-spiegel > 40 mIU/ml (40 IU/l) OF 2) vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, bij wie een urine- of serumzwangerschapstest negatief is en die ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een betrouwbare anticonceptiemethode toe te passen (bijvoorbeeld, injecteerbare of implanteerbare anticonceptiva [zoals Norplant®]; transdermale anticonceptiepleister; een betrouwbare barrièremethode ter voorkoming van zwangerschap; of spiraaltje).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
De belangrijkste exclusiecriteria zijn:
* Recente geschiedenis (binnen 1 maand voor de screening) van een klinisch relevante huiduitslag, geschiedenis van een klinisch ernstige, geneesmiddelgerelateerde huiduitslag, geschiedenis van een chronische huidaandoening (zoals psoriasis, eczeem of urticaria), geschiedenis van (naar de mening van de onderzoeker) betekenisvolle overgevoeligheid van de huid voor huishoudelijke of cosmetische producten of allergenen, of grootschalige aanwezigheid van tatoeages of andere huidaandoeningen die de beoordeling van huiduitslag belemmeren. Patiënten die tijdens de inleidende dieet-/uitwasfase huiduitslag ontwikkelen, kunnen niet worden gerandomiseerd.
* Patiënten die een of meer klinische manifestaties van coronair hartlijden hebben of hebben gehad (zoals stabiele of instabiele angina, acuut coronair syndroom of myocardinfarct) of een coronaire revascularisatieprocedure (met inbegrip van stentplaatsing), symptomatisch halsslagaderlijden, perifeer arterieel lijden of een aneurysma van de buikaorta.
* Systolische bloeddruk > 140 mmHg of een diastolische bloeddruk > 90 mmHg, zoals bepaald op basis van het gemiddelde van 3 gestandaardiseerde metingen in zittende positie bij visite 3b (zie MOO voor gedetailleerde informatie over de bloeddrukmetingen).
* Gedocumenteerd hyperaldosteronisme.
* Symptomen die consistent zijn met matig of ernstig hartfalen, of patiënten die een behandeling krijgen voor symptomatisch congestief hartfalen (CHF), of bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 35%. Als de LVEF niet is bepaald, is dat geen belemmering voor opname in dit onderzoek.
* Patiënten met een van de volgende afwijkingen: QTc-verlenging (volgens de Bazett-formule gecorrigeerd QTc-interval [QTcB]) van > 450 msec bij mannelijke patiënten of > 470 msec bij vrouwelijke patiënten, of abnormaal brede QRS-complexen (als gevolg van een bundeltakblok, intraventriculaire geleidingsvertraging of pacemaker) of atriumfibrilleren op het elektrocardiogram (ecg) dat bij de screening wordt gemaakt, eerdere geschiedenis van QTc-verlenging bij een ander geneesmiddel, dat om deze reden moest worden gestaakt, congenitaal lange-QT-syndroom, eerdere geschiedenis van ventriculaire tachycardie of onverklaarde syncope.
* Actief hepatobiliair lijden, serologische tekenen van vroegere of actieve hepatitis B of C, of vroeger of actief galblaaslijden. Patiënten bij wie het syndroom van Gilbert is gediagnosticeerd of die langer dan 3 maanden vóór de inclusie een cholecystectomie hebben ondergaan, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
* Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfastase (ALP) of totale bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
* Geschiedenis van of de aanwezigheid van een chronische musculaire of neuromusculaire ziekte, met inbegrip van eerdere rabdomyolyse of geneesmiddelgeïnduceerde myopathie, of een onverklaarde/gedocumenteerde verhoging van het creatinekinase (CK) > 3 keer ULN.
* Patiënten die eerder met een statine zijn gestopt of van statine zijn gewisseld of bij wie de dosis van een statine ooit is verlaagd vanwege overgevoeligheid, onverdraagbaarheid of bijwerking. Geschiedenis van verhoogde leverenzymen in verband met het gebruik van een HMG-CoA-reductaseremmer (statine) (zie MOO voor meer informatie).
* Hemoglobine A1c * 8,0%; of patiënten die insuline gebruiken, van plan zijn insuline te gaan gebruiken of tijdens het beloop van het onderzoek waarschijnlijk insuline nodig zullen hebben. Diabetespatiënten die een antidiabeticum met lipidenmodificerende effecten gebruiken (zie MOO voor meer informatie) moeten gedurende ten minste 1 maand vóór de screening op een stabiele dosis staan om voor deelname aan het onderzoek in aanmerking te komen.
* Serumcreatinine * 2 mg/dl (153 µmol/l), of nefrotisch syndroom, terminaal nierlijden en toepassing van een nierfunctievervangende behandeling, zoals hemodialyse of peritoneale dialyse.
* Hemoglobine <10 g/dl (6,2 mmol/l) bij vrouwen en < 11 g/dl (6,83 mmol/l) bij mannen.
* Patiënten die momenteel een actieve inflammatoire aandoening of infectie hebben die niet onder controle is en die naar de mening van de onderzoeker mogelijk invloed heeft op het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien.
* TSH(thyroïdstimulerend hormoon)-spiegel buiten de normale referentiewaarden. Patiënten die klinisch euthyreoot zijn, gedurende 2 maanden vóór de screening op stabiele schildkliervervangende behandeling staan en naar verwachting tijdens de hele duur van het onderzoek op deze dosis zullen blijven staan, vormen een acceptabele uitzondering op deze criteria.
* Patiënten voor wie tijdens het beloop van het onderzoek een grote chirurgische ingreep is gepland waarvoor anesthesie of ziekenhuisopname noodzakelijk is, of die waarschijnlijk een dergelijke ingreep zullen moeten ondergaan.
* Chronisch misbruik of afhankelijkheid van alcohol of drugs.
* Patiënten die momenteel worden verdacht van kanker of de afgelopen 2 jaar kanker hebben gehad, met uitzondering van geëxcideerde oppervlakkige laesies, zoals basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid.
* Patiënten die plan zijn een receptplichtig of vrij verkrijgbaar geneesmiddel of gezondheidsvoedingsmiddelen te gaan gebruiken ter behandeling van de serumlipiden (LDL-C, HDL-C, TG), patiënten die deze middelen waarschijnlijk nodig zullen hebben, of niet middels een adequate uitwasperiode met deze middelen willen of kunnen stoppen. De genees- en voedingsmiddelen waar het hier omgaat, behoren onder andere tot deze klassen: statinen, fibraten, ezetimibe, niacine, galzuurbinders, visolie.
* Patiënten die niacine> 1000 mg / dag gebruiken zijn uitgesloten van de studie.
* Patiënten die niacine 251 tot 1000 mg / dag of fibraten gebruiken zijn uitgesloten van
deelname aan het onderzoek op of na 1 september 2010.
* Patiënten die momenteel systemische corticosteroïden gebruiken, van plan deze te gaan gebruiken of deze tijdens het beloop van het onderzoek waarschijnlijk nodig zullen hebben; of anabole middelen anders dan een stabiele dosis oestrogeen, oestrogeen/progesteron, of testosteronvervangende medicatie.
* Patiënten die momenteel stimulerende laxantia (bijv. bisacodyl), osmotische laxantia (bijv. magnesiummelk) of castorolie gebruiken, van plan zijn deze te gaan gebruiken of deze waarschijnlijk tijdens het beloop van het onderzoek nodig zullen hebben, vaker dan incidenteel (dat wil zeggen één keer per maand). Zie de MOO voor een lijst van gelimiteerde en toegestane laxantia.
* Immunosuppressieve behandeling binnen 2 maanden vóór de screening of patiënten die tijdens het beloop van het onderzoek waarschijnlijk een immunosuppressieve behandeling nodig zullen hebben.
* Patiënten die binnen 30 dagen vóór de opname in het onderzoek met een of meer geneesmiddelen zijn behandeld voor een indicatie waarvoor deze geneesmiddelen niet zijn geregistreerd.
* Patiënten die binnen 3 maanden vóór de screeningvisite aan een klinische trial met CETP-remmers (bijv. anacetrapib of dalcetrapib) hebben deelgenomen.
* Patiënten die momenteel om af te vallen een dieet volgen met agressieve koolhydraatbeperking, binnen 2 maanden vóór de screening een dergelijk dieet hebben gevolgd of van plan zijn om een dergelijk dieet te gaan volgen, zoals bijvoorbeeld het Atkins®- of het South Beach®-dieet. Of patiënten die momenteel receptplichtige of vrij verkrijgbare geneesmiddelen gebruiken die voor gewichtsverlies zijn bedoeld, dergelijke geneesmiddelen binnen 2 maanden vóór de screening hebben gebruikt of van plan zijn dergelijke geneesmiddelen tijdens het beloop van het onderzoek te gaan gebruiken.
* Patiënten die momenteel genees- of voedingsmiddelen gebruiken die inductoren (waaronder rifampine en carbamazepine) of matige of sterke remmers van cytochroom P450 3A zijn (waaronder ketoconazol, erytromycine en grapefruitsap), of sterke remmers van de OATP1B1-transporteur (waaronder ciclosporine en rifampine), of dergelijke middelen binnen 2 maanden vóór de screeningvisite hebben gebruikt, van plan zijn deze te gaan gebruiken of deze waarschijnlijk nodig zullen hebben tijdens het beloop van het onderzoek (zie de MOO voor een lijst van deze middelen).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2009-017479-29-NL |
| CCMO | NL31256.018.10 |