Doel van het onderzoek is om de hypothese te testen dat GLP-1 receptor activatie van CNS belonings- en verzadigingscircuits ontstaat, in de context van voedsel(gerelateerde) stimuli, en dat dit effect veranderd is bij individuen met obesitas en T2DM…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Centraal zenuwstelsel vaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Aandoening
obesitas
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verschillen in neuronale activiteit in CNS belonings- en verzadigingscircuits
(inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex, insula, hypothalamus),
zoals gerepresenteerd door BOLD fMRI signaal verandering ten opzichte van de
baseline (%) in reactie op voedsel(-gerelateerde) stimuli, tussen obese T2DM
patienten, normoglycemische obese individuen en normoglycemische gezonde slanke
controles.
Secundaire uitkomstmaten
-Verschillen in neuronale activiteit in CNS belonings- en verzadigingscircuits
(inclusief striatum, amygdala, orbitofrontale cortex, insula, hypothalamus),
zoals gerepresenteerd door BOLD fMRI signaal verandering ten opzichte van de
baseline (%) in reactie op voedsel(-erelateerde) stimuli, tussen de infusie van
exenatide en de infusie van exenatide in combinatie met een GLP-1 receptor
antagonist.
-Voedingsgedrag, gemeten door quantitatieve (kcal) en qualitatieve (energie
dichtheid en voedingssamenstelling; koolhydraat/vet/eiwit) veranderingen in
voedsel keuze gedurende een keuze-buffet lunch, zal worden vergeleken tussen de
verschillende groepen en condities.
-Zelf-gerapporteerde honger, verzadiging en verwacht voedsel sonsumptie, zal
worden gescoord door middel van een 100 mm visueel analoge schaal, voor en na
de maaltijd.
Achtergrond van het onderzoek
Vergelijkbaar met de rol van belonings- en verzadigingscircuits in het
centrale zenuwstelsel (CNS) bij drugsverslaving, bestaat de hypothese dat
excessief eten door veranderingen in centrale belonings- en
verzadigingsreacties op het consumeren van voedsel cruciaal is bij het
ontwikkelen van overgewicht en type 2 diabetes (T2DM). Voedselinname activeert
de secretie van verschillende darmhormonen, onder andere het incretine hormoon
glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 receptor agonisten, zoals exenatide,
worden inmiddels succesvol gebruikt bij de behandeling van patienten met T2DM.
Exenatide verbetert de glucoseregulatie en is geassocieerd met een toegenomen
verzadigingsgevoel, verminderde voedselintake en gewichtsverlies. We
veronderstellen dat GLP-1 en zo ook exenatide invloed heeft op centrale
belonings- en verzadigingscircuits en dat exenatide op deze manier bijdraagt
aan het geobserveerde gewichtsverlies. Het is eerder geobserveerd dat er
verschillen tussen slanke en obese/diabetische individuen bestaan in de
activiteit van CNS circuits betrokken bij verzadiging en beloning na
voedselinname; het is onbekend of verschillen in GLP-1 receptor activatie een
rol spelen hierbij. Verschillen in GLP-1 receptor activatie zouden kunnen
ontstaan als gevolg van een verminderde gevoeligheid voor GLP-1 (receptor
agonist) en/of door verminderde GLP-1 spiegels bij personen met obesitas en
type 2 diabetes.
Doel van het onderzoek
Doel van het onderzoek is om de hypothese te testen dat GLP-1 receptor
activatie van CNS belonings- en verzadigingscircuits ontstaat, in de context
van voedsel(gerelateerde) stimuli, en dat dit effect veranderd is bij
individuen met obesitas en T2DM.
Tevens zal onderzocht worden of de exenatide-geinduceerde effecten op de
neuronale activiteit van CNS belonings- en verzadigingscircuits veroorzaakt
worden door de GLP-1 receptor agonist per se (onafhankelijk van andere
postprandiale metabole en hormonale veranderingen).
Ten derde zal worden gekeken of de exenatide-geinduceerde effecten op de
neuronale activiteit van CNS belonings- en verzadigingscircuits receptor
gemedieerd zijn.
Ten vierde zal onderzocht worden hoe de GLP-1 receptor agonist gerelateerde CNS
veranderingen gecorreleerd zijn met quantitatieve en qualitatieve aspecten van
voedselintake, inclusief zelf-gerapporteerd honger gevoel, verzadiging,
verwachte voedselinname en stemming, gedurende een keuze-buffet bij deze obese
T2DM patienten, normoglycemische obese individuen en normoglycemische slanke
deelnemers.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, enkel blinde, cross-over mechanistische studie bij
mensen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deelnemers zullen worden onderzocht en vergeleken met betrekking tot voedsel(-gerelateerde) neuronale activiteit in centrale belonings- en verzadigingscircuits met behulp van blood oxygen level-dependent (BOLD) fMRI op 3 verschillende testdagen. Neuronale activiteit zal worden uitgedrukt als signaalveranderig ten opzichte van de baseline (%) in reactie op voedsel(-gerelateerde) stimuli. BOLD fMRI zal worden verricht gedurende intraveneuze infusie van a) de GLP-1 receptor agonist exenatide b) de GLP-1 receptor agonist exenatide in combinatie met een GLP-1 receptor antagonist (exendin 9-39) of c) zoutoplossing. Deze 3 infusies zullen worden verricht in gerandomiseerde volgorde, op 3 verschillende dagen. Om de exacte rol van de GLP-1 receptor agonist te onderzoeken, onafhankelijk van andere postprandiale metabole en hormonale invloeden op het CNS, zullen de fMRI metingen worden verricht tijdens een somatostatine geinduceerde pancreas clamp. Somatostatine onderdrukt de afgite van pancreashormonen; insuline, glucagon en groeihormoon zullen exogeen worden toegediend op levels die vergelijkbaar zijn met de postprandiale staat. Om te onderzoeken of de exenatide-geinduceerde effecten op de CNS circuits receptor gemedieerd zijn, zullen we BOLD fMRI signaal verandering meten tijdens infusie van exenatide en een GLP-1 receptor antagonist (exendin 9-39) Ten slotte om de veranderingen in hersenactiviteit te correleren met erop volgend eetgedrag, zullen we quantitatieve en qualitatieve voedsel intake meten inclusief zelf-gerapporteerde honger, verzadiging, verwachte voedsel consumptie en stemming, gedurende een keuzebuffet direct na de fMRI.
Inschatting van belasting en risico
We beseffen dat deze studie een belasting voor patienten is. In totaal zullen
zij 4 maal naar het onderzoekscentrum komen, waarbij de gemiddelde duur van een
bezoek 3 uur is. In totaal zal 477.5 bloed worden afgenomen tijdens de gehele
studie (verdeeld over 3 maanden). Diverse voorzorgsmaatregelen worden getroffen
om de belasting van de deelnemers zo veel mogelijk te beperken. Alle
onderzoeken zullen worden uitgevoerd door dezelfde onderzoeker. De risico's van
het onderzoek zijn de risico's veroorzaakt door venapunctie of het inbrengen
van intraveneuze cannules.
Exenatide is een middel met een mild bijwerkingenprofiel. Bij een exenatide
infusie zijn als bijwerkingen misselijkheid en braken beschreven bij hoge
doseringen, echter in deze studie blijven de infusiesnelheden onder deze grens.
Publiek
De Boelelaan 1117
1007MB
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
1007MB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor alle 3 de studie groepen:
1. leeftijd 18-70 jaar
2. mannen en postmenopauzale vrouwen
3. rechtshandige personen;Gezonde slanke controles:
1. body-mass index (BMI)<25kg/m2
2. stabiel lichaamsgewicht (<5% verandering in de afgelopen 3 maanden)
3. normale nuchtere bloedsuiker en 2-h na orale glucose belasting, gedurende een 75 gram orale glucose tolerantie test(OGTT);Voor de normoglycemische obese individuen:
1. body-mass index (BMI)*30 kg/m2
2. stabiel lichaamsgewicht (<5% verandering in de afgelopen 3 maanden)
3. normale nuchtere bloedsuiker en 2-h na orale glucose belasting, gedurende een 75 gram orale glucose tolerantie test (OGTT);Voor de obese type 2 diabeten:
1. gediagnosticeerd met type 2 diabetes> 3 maanden voor de screening
2. body-mass index (BMI)*30 kg/m2
3. Hb A1c 6.5-8.5% (48-69 mmol/mol)
4. behandeling met metformine op een stabiele dosis gedurende minimaal 3 maanden
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voor de obese T2DM patienten: geen bloedglucose verlagende middelen, behalve metformine, in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
Voor de normoglycemische slanke en de obese individuen: geen gebruik van bloedglucose verlagende middelen in het verleden.;Exclusiecriteria (voor alle groepen):
1. hartfalen (NYHA II-IV)
2. chronisch nierfalen (glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73m2) of ernstig leverfalen
3. voorgeschiedenis van gastro-intestinale stoornissen zals gastro-parese, pancreatitis en cholelithiasis
4. neurologische ziekten
5. maligniteit
6. zwangerschap of borstvoeding
7. electronische en metalen implantaten
8. middelenmisbruik
9. verslaving
10. contra-indicatie voor MRI, zoals claustrofobie of pacemaker
11. psychiatrische ziekte, zoals eetstoornis of depressie
12. overgevoeligheid voor 1 van de gebruikte medicijnen of bestanddelen
13. chronisch gebruik van glucocorticoiden of centraal werkende medicatie in de 2 weken voorafgaand aan de screening
14. gebruik van cytostatica of immuunmodulerende stoffen
15. deelname aan andere studies
16. medicatiegebruik, in de 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, van een middel dat nog niet is geregistreerd
17. personeel dat direct betrokken is bij de studie, of directe familie
18. eerdere deelname aan deze studie of een andere studie met GLP-1 receptor agonisten of dipeptidyl peptidase (DPP)-4 in de voorafgaande 6 maanden
19. individuen die, volgens de opinie van de onderzoeker, ongeschikt zijn voor deelname
20. individuen die werkzaam zijn bij Eli Lilly of directe familie van hen
21. slecht begrip van de Nederlandse taal of enige (mentale) stoornis waardoor volledig begrip van het onderzoek, instructie en daardoor participatie niet mogelijk is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-023635-42-NL |
| CCMO | NL34552.029.11 |