BEHANDELING MET CMV PP 65 SPECIFIEKE T CELLEN GEGENEREERD MET BEHULP VAN EEN CMV PP65 PEPTIDEN VERZAMELING BIJ PATIENTEN MET CMV REACTIVATIE OF CMV ZIEKTE NA ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

Bij immuungecompromitteerde ontvangers van een allogene stamcel transplantatie
(alloSCT), kan cytomegalovirus (CMV) reactivatie ernstige complicaties
veroorzaken (CMV ziekte) als gevolg van de afwezigheid van CMV-specifieke
T-cellen. Patiënten waarbij CMV aantoonbaar is (positieve CMV DNA load) in het
bloed na alloSCT worden preëmptief behandeld met antivirale middelen ter
preventie van CMV ziekte. Echter, de farmacologische behandeling van CMV
reactivatie is gelimiteerd door de toxiciteit en is onvoldoende om het virus op
lange termijn onder controle te houden. Het is aangetoond dat adoptieve
toediening van geselecteerde CMV pp65-specifieke T-cellen veilig is en kan
resulteren in een klaring van CMV DNA load. Echter, de huidige selectiemethode
voor CMV pp65-specifieke T-cellen is beperkt tot een specifiek humaan
leukocyten antigeen (HLA)-type van de patiënt/donor (HLA-A02 of HLA-B07),
selecteert alleen CD8+ T-cellen en duurt lang. In deze studie zullen we gebruik
maken van een nieuwe methode waarbij om zowel CMV pp65-specifieke CD4+ en CD8+
T-cellen geactiveerd worden met een pool van overlappende 15-mer peptiden van
het CMV pp65 eiwit, ongeacht het HLA-type van patiënt/donor, waardoor de
behandeling beschikbaar is voor alle patiënten met een CMV seropositieve donor.

- Vaststellen van de uitvoerbaarheid, verdraagbaarheid en veiligheid van de
toediening van donor of patiënt afkomstige CMV pp65-specifieke T-cellen bij
patiënten met CMV reactivatie of CMV ziekte na alloSCT.
- Vaststellen van de aanwezigheid van CMV pp65-specifieke T-cellen na de
infusie van CMV pp65-specifieke T-cellen.
- Evalueren of de toediening van CMV pp65-specifieke T-cellen bij patiënten met
persisterende CMV reactivatie of CMV ziekte na alloSCT leidt tot een complete
of partiële respons.

Dit is een open-label niet gerandomiseerde fase I/II feasibility studie om
patiënten met een persistente CMV reactivatie of CMV ziekte na alloSCT te
behandelen met CMV pp65-specifieke T-cellen.
Na de stamceltransplantatie worden patiënten met een CMV seropositieve donor
wekelijks gecontroleerd op CMV reactivatie met gebruikmaking van PCR voor
detectie van CMV DNA. In het geval van een CMV reactivatie (gedefinieerd als
CMV DNA load van >1000 cp/ml) worden patiënten behandeld met antivirale
therapie volgens het standaard protocol.
Patiënten die niet reageren op antivirale farmacotherapie (gedefinieerd als
persisterende CMV DNA load van meer dan 1000cp/ml of CMV ziekte na behandeling
met antivirale middelen gedurende twee weken of relapse van CMV DNA load van
meer dan 1000 cp/ml binnen 4 weken na adequate behandeling met antivirale
therapie of een contra-indicatie voor behandeling met antivirale therapie naar
het oordeel van de behandelaar) of CMV ziekte (orgaan falen door CMV infectie
(pneumonitis, retinitis, encephalitis, hepatitis en beenmerg suppressie) zullen
worden behandeld met CMV pp65-specifieke CD8+ en CD4+ T-cellen afkomstig van de
CMV seropositieve donor. Perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) van de
donor worden verkregen middels leukaferese en zullen in vitro gestimuleerd
worden met de pp65 CMV peptiden pool. Interferon-gamma (IFNg) secreterende
cellen zullen worden geïsoleerd en vervolgens worden toegediend aan de patiënt
direct na de kwaliteitscontroles. Als de transplantatie heeft plaatsgevonden
met gebruikmaking van CD34-positieve cel selectie en de CD34-negatieve
subfractie is gecryopreserveerd op een GMP-faciliteit, dan kan deze fractie ook
worden gebruikt voor de selectie van CMV pp65-specifieke T-cellen.
Antivirale behandeling kan worden gecontinueerd als er volgens de behandelaar
geen sprake is van een contra-indicatie. In het geval van een voordurende CMV
reactivatie of CMV ziekte kan de infusie van CMV pp65-specifieke T-cellen tot
twee keer worden herhaald met een interval van tenminste vier weken. De
patiënten worden gecontroleerd op het optreden van adverse events en op het
effect op de CMV DNA load. Follow-up van patiënten wordt uitgevoerd tot 6
maanden na de infusie van CMV pp65-specifieke T-cellen of tot DLI, afhankelijk
van wat als eerste optreedt.

toediening van CMV pp65-specifieke T-cellen

Tijdens het toedienen van de T-cellen wordt de patiënt kortdurend opgenomen.
Tijdens de infusie van de CMV pp65-specifieke T-cellen of kort daarna kunnen
geringe bijwerkingen zoals koorts en rillingen optreden. Deze symptomen zijn
met paracetamol goed te onderdrukken.
Indien er geen bijwerkingen optreden kan de patiënt dezelfde dag weer naar
huis. Normaalgesproken wordt er één tot twee keer per week een bloedafname
gedaan. In deze studie zal in de week van toediening van de CMV pp65-specifieke
T-cellen twee keer extra bloed worden afgenomen. Vervolgens zal gedurende acht
weken één keer per week bloed worden afgenomen en daarna gedurende vier maanden
één keer per maand. De bloedafnames worden gecombineerd met de standaard
bloedafnames zoals die normaalgesproken na een allogene stamceltransplantatie
worden gedaan.
Enkele weken na de infusie van de cellen kan Graft versus Host ziekte optreden.
De kans op deze bijwerking is kleiner dan na het toedienen van niet specifiek
gekweekte donor lymfocyten.