Een fase Ib / II, multi-center, open-label studie om de effectiviteit te evalueren van AUY922 in combinatie met Trastuzumab in patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HER2-positieve borstkanker, bij wie de ziekte progressief is geworden na of gedurende minimaal één behandeling met Trastuzumab.

Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen. In de US werd in
2008 bij ongeveer 182.460 de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en
stierven in dat zelfde jaar ongeveer 40.480 vrouwen aan deze ziekte. In Europa
is ongeveer 13% (370.100) van alle nieuw gediagnostiseerde kanker,
mammacarcinoom. Ongeveer 40% van de patiënten ontwikkelt metastasen. De
behandeling bij gemetastaseerde ziekte is palliatief en de mediane
levenverwachting voor deze groep patiënten is 24 tot 30 maanden.
HER-2 neu overexpressie komt voor bij 20-25% van alle borstkankers. Bij deze
vorm van borstkanker is er sprake van verhoogde aanwezigheid van het HER-2
eiwit. Deze eiwitten en gerelateerde signaal transductie pad spelen een
belangrijke rol bij celgroei en overleving van de cel. Deze HER2-positieve
patiënten hebben een agressievere vorm van borstkanker en daardoor een
slechtere prognose.

Primaire doelen
Fase Ib:
- Vaststellen van de maximum tolerated dose (MTD) en/of *Recommended Phase Two
Dose* van AUY922 in combinatie met Trastuzumab in patiënten met gevorderd of
gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom.
Fase II:
-Evalueren van de preliminary anti-tumor activiteit van AUY922 in combinatie
met Trastuzumab in patiënten met gevorderd of gemetastaseerd HER2-positief
mammacarcinoom.

Secundaire doelen
- Veiligheid en verdraagbaarheid van AUY922 in combinatie met Trastuzumab.
- Farmacokinetisch profile van AUY922 en zijn metaboliet BJP762 gegeven in
combinatie met Trastuzumab.
- Evalueren van de eerste anti-tumor activiteit
- Het farmacodynamisch effect onderzoeken van AUY922 in combinatie met
Trastuzumab
- De relatie tussen PK en PD van de combinatie AUY922 en Trastuzumab
onderzoeken.
- Onderzoeken van het farmacodynamisch effect van AUY922 in combinatie met
Trastuzumab op HSP90 client eiwitten in pre- en post therapeutisch tumor
weefsel en bloed.

Open-label, multicenter fase Ib/II studie met een dosis escalatie deel (fase
Ib) waarbij AUY922 in combinatie met trastuzumab wordt toegediend, gevolgd door
een uitbreiding van de gevonden dosis (fase II deel).
In het dosis escalatie deel wordt het *adaptive Bayesian logistic regression*
model gebruikt om de MTD en/of de aanbevolen fase II dosis te bepalen.
In het fase II deel wordt een Bayesian design gebruikt om de*Overall response
rate* (ORR) te bepalen.
Eén kuur duurt 28 dagen.
De behandeling wordt vervolgd zolang de patiënt geen progressie heeft en de
behandeling verdraagt.
Tumor evaluaties, met behulp van CT- of MRI-scan, worden iedere 8 weken gedaan
gedurende de eerste 24 weken, daarna iedere 12 weken tot progressie van de
ziekte of het begin van een nieuwe anti-kanker behandeling. Gedurende de studie
dienen botscans gemaakt te worden indien klinisch geïndiceerd.
Alle patiënten worden gevolgd na het stoppen van de studie medicatie. 28 dagen
na de laatste behandeling komt de patiënt voor een controle bezoek.
Follow-up: Bij patiënten die om een andere reden dan progressie met de
behandeling zijn gestopt wordt iedere 12 weken een CT- of MRI-scan gemaakt tot
progressie of een andere anti-kanker behandeling is begonnen. Patiënten die
wegens progressie gestopt zijn met de studie worden iedere 3 maanden gevolgd
voor survival. De follow-up periode stopt 2 jaar nadat de laatste patiënt in de
studie is ingesloten.

AUY922 - startdosis 55mg/m2 - 1x per week per infuus toegediend Trastuzumab - 2mg/kg - 1 x per week per infuus toegediend

Mogelijke bijwerkingen van AUY922 (in het bijzonder visuele toxiciteit,
diarree, cardiotoxiciteit en veranderingen in de bijneir). Bijwerkingen van
trastuzumab. Ongemakken en risico*s ten gevolge van de bloedafnamen en
aanbrengen van een infuus. Risico's van een tumorbioptie is afhankelijk van de
plaats van het biopt. Extra stralenbelasting in verband met scans. Deze extra
straling valt binnen de normen die in ons land voor deze vorm van extra
stralingsbelasting gelden.