Lange-termijn effecten van psychotrope medicatie op de ontwikkeling van het brein: Een cohort studie gebaseerd op medische recepten data

Van de medicatie die wordt voorgeschreven in de pediatrische patiëntenpopulatie
heeft in 50-90% van de gevallen
nooit een klinische trial plaatsgevonden met kinderen, slechts volwassen
populaties zijn onderzocht. Ongeveer 100
miljoen kinderen in de Europese Unie krijgen op deze manier 'off-label'
medicatie voorgeschreven die niet is
goedgekeurd voor de doelgroep. Zij lopen hiermee het risico op nadelige
reacties op de medicatie of ondervinden in
het geheel geen therapeutisch effect, bovendien zijn de gebruikte doseringen
vaak gebaseerd op niet meer dan een
schatting. Deze schattingen zijn gebaseerd op de, vaak incorrecte, aanname dat
kinderen op eenzelfde manier
reageren op de therapie als volwassenen.

Methylfenidaat is het eerste middel van keuze bij de behandeling van attention
deficit hyperactivity disorder (ADHD), waarbij de symptomen van gebrekkige
aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit ongeveer 70% van de gevallen
aanzienlijk in ernst afnemen. Methylfenidaat remt de heropname van dopamine
door de dopamine transporter te blokkeren, waardoor de
concentratie extracellulair dopamine in het brein toeneemt. De effectiviteit en
veiligheid van de behandeling is in een
grote verscheidenheid van studies bewezen. Echter, er ontbreekt tot op heden
nog steeds data over de lange-termijn
gevolgen op de ontwikkeling van het brein, zowel in structuur als functioneren.
Dierstudies hebben vragen opgeworpen
over de lange-termijn gevolgen op het gebied van de neuronale ontwikkeling die
het verdienen om in een humane
populatie verder onderzocht te worden.

Antidepressiva, en dan met name de SSRI*s, behoren na methylfenidaat (Ritalin®)
tot de meest
voorgeschreven psychofarmaca onder kinderen en jongeren. Zij worden overwegend
voorgeschreven voor
de behandeling van ernstige depressie- en angstklachten. In 2007 werden alleen
al in Nederland 8.500
jeugdigen onder de 21 jaar behandeld met SSRI*s en het aantal voorschriften
laat al jaren een stijgende
lijn zien. Dit ondanks het feit dat de veiligheid en effectiviteit van het
gebruik van deze middelen bij
kinderen ter discussie staat. Hoewel veilig geacht voor gebruik in volwassenen,
zijn deze middelen
onvoldoende getest in kinderen en er is dan ook weinig bekend over de effecten
op de normale
hersenontwikkeling. SSRI*s verhogen de extracellulaire serotonine (5-HT)
concentratie door de blokkade
van 5-HT transporters (SERT). Verscheidene dierstudies hebben aangetoond dat
het farmacologisch
manipuleren van serotonine concentraties in de vroege jeugd de uitgroei van het
serotonerge systeem kan
verstoren. Recentelijk hebben pilot experimenten van onze groep laten zien dat
chronische behandeling
met de SSRI fluoxetine in jeugdige ratten leidt tot een verhoogde SERT
densiteit in onder andere de
prefrontale cortex en hypothalamus. Dit wordt niet gezien bij volwassen dieren.

De lange-termijn effecten van leeftijd bestuderen na chronische behandeling met
MPH en SSRIs als fluoxetine op de uitgroei van het DA en 5-HT systeem met
behulp van state-of the art MRI.

Een farmacologische cohort studie waarin personen worden gelecteerd op basis
van hun blootstelling (blootgestelde en niet blootgestelde groepen) waarbij met
behulp van (farmacologische) MRI de dopaminerge en serotonerge functie en
connectiviteit wordt gemeten en het (intercatie) effect van leeftijd en
behandeling wordt bestudeerd.

Belasting MPH onderzoek, totaal 5 uur:
- Neuropsychologisch onderzoek, speeksel monsters voor DNA afnemen,
vragenlijsten invullen
- 1 uur MRI scan verdeeld over 2 x 30 minuten. Na inname van methylfenidaat
(0.5 mg/kg) 90 minuten rust en herhaling van de MRI scan

Belasting fluoxetine onderzoek, totaal 5 uur:
-Neuropsychologisch onderzoek, speeksel monsters voor DNA, vragenlijsten
invullen
- Infuus prikken, toediening citalopram
- MRI scan (1 uur)
-cortisol afnames thuis uit het speeksel, via kauwen op watten

Risico's
Orale toediening van methylfenidaat moet gezien worden als een soort probe
tijdens het MRI onderzoek om het dopamine systeem *aan* te zetten. De dosis
wordt over het algemeen goed verdragen (zie ook blz 11 van het studieprotocol).
In volwassenen wordt de intraveneuze toediening van citalopram over het
algemeen goed verdragen (zie ook blz 11 van het studieprotocol).
Neuropsychologisch onderzoek, speeksel monsters, vragenlijsten: geen toegevoegd
risico, minimale
belasting omdat dit non-invasieve onderzoeken zijn die over het algemeen door
kidneren als leuk worden ervaren.

Conclusie: de toegevoegde risico*s van dit onderzoek zijn verwaarloosbaar klein
en de belasting is minimaal.