Studie bestaande uit een 8 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd gedeelte ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van prucalopride bij pediatrische patiënten met functionele constipatie, van een leeftijd van * 6 maanden tot < 18 jaar, gevolgd door een 16 weken durend open-label gedeelte met een vergelijkend controlemiddel (PEG) voor het documenteren van de veiligheid en verdraagbaarheid tot 24 weken

Prucalopride is ontwikkeld voor chronische constipatie bij volwassenen niet
voldoende geholpen door behandeling met laxeermiddelen (goedgekeurde dosis 2 mg
o.d.). Prucalopride kan ook van nut zijn bij pediatrische patiënten met
functionele obstipatie. Echter, beperkte werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetische gegevens beschikbaar zijn in deze populatie.

De huidige studie in functionele constipatie bij pediatrische patiënten (n =
210) van 6 maanden tot 18 jaar oud bestaat uit een 8-weken durende,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde periode om de werkzaamheid, de veiligheid,
en verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van prucalopride te evalueren gevolgd
door een 16-weken durende open-label, actieve comparator (PEG)-gecontroleerde
periode om op lange termijn de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren. Dus
de totale behandelingsduur is 24 weken. Het ontwerp is gebaseerd op een analyse
van gepubliceerde gegevens over het effect van prokinetica en / of
laxeermiddelen bij kinderen met constipatie, en is in lijn met het pediatrische
onderzoeksplan van prucalopride zoals overeengekomen met het Pediatric
Committee van de EMA.

Twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies van geneesmiddelen
goedgekeurd voor de behandeling van functionele obstipatie bij kinderen (PEG)
zijn gepubliceerd. Beide studies hadden een korte (2-weken) behandelingsduur en
een kleine poplatie. De eerste studie (Nurko, 2008) onderzocht 3 dosissen van
PEG versus placebo bij ongeveer 25 patiënten per behandelingsgroep. Respons
werd gedefinieerd als het percentage patiënten met * 3 ontlastingen in de
tweede week van de behandeling. Een placebo respons van ongeveer 40% werd
aangetoond vs 70% na behandeling met PEG. In de cross-over studie van Thomson
(2007) werden 51 kinderen opgenomen. Geen respons werden genoemd, maar een
toename in de ontlasting versus placebo werd waargenomen na behandeling met
PEG. Zowel de korte behandelingsduur en de kleine populatie maakte het moeilijk
om een echt voordeel van de bestaande behandeling met laxeermiddelen ten
opzichte van placebo te documenteren. Movetis verkiest daarom de opname van een
placebo-arm ipv de opname van een controle-arm. Een behandeling langer dan 2
weken wordt noodzakelijk geacht, omdat constipatie een chronische terugkerende
aandoening is. Patiënten
zullen reddingsmedicatie mogen gebruiken.

Beperkte of geen farmacokinetische informatie over prucalopride is beschikbaar
in de verschillende leeftijdsgroepen die worden bestudeerd. Daarom zal deze
studie zal ook de farmacokinetiek van prucalopride documenteren.

De primaire doelstelling is het evalueren van de werkzaamheid van prucalopride
ten opzichte van placebo voor de behandeling van functionele constipatie bij
een pediatrische populatie in de leeftijd van * 6 maanden tot < 18 jaar.

Secundaire doelstellingen zijn:

1. Onderzoek van de individuele symptomen, gedefinieerd door de Rome
III-criteria: frequentie van stoelgang, fecale incontinentie, retentieve
houding of overmatig wilskrachtig ophouden van de stoelgang, defecatiepijn,
consistentie van de stoelgang, stoelgang met een grote diameter. Daarnaast
gebruik van noodmedicatie, buikpijn en zindelijkheidstraining*.
2. Farmacokinetiek: minimale bloedafname bij één dosis en steady-state om de
farmacokinetische modellering van de populatie mogelijk te maken.
3. Veiligheid en verdraagbaarheid: evaluatie van een behandeling met
prucalopride tot 24 weken.

*Alleen voor oudere kinderen die zindelijk zijn (volgens de standaardzorg)

Run-inperiode (1-2,5 weken): na de screening worden geschikte patiënten
opgenomen in een run-in periode van 8-17 dagen; tijdens die periode zal de
stoelganggewoonte van de patiënten in een dagelijks dagboek worden genoteerd.
De run-inperiode bestaat uit 1 week waarin de controlemetingen plaatsvinden om
de symptomen van constipatie te kunnen vastleggen en daarna een behandeling met
een lavement of een oraal laxeermiddel gedurende 1 tot 3 dagen om eventuele
rectofecale impactie te kunnen verwijderen. De patiënt wordt gerandomiseerd
zodra alles is verwijderd. De dubbelblinde, placebo-gecontroleerde periode
start nadat de fecale impactie is verwijderd.
Als tijdens de screening verboden medicatie wordt gebruikt, moet de inname
worden stopgezet en moet de run-in periode 2 weken duren (waarbij 1 week dient
als uitwasperiode van de verboden medicatie).

Dubbelblinde, placebo-gecontroleerde periode (8 weken): op dag 1 krijgen de
patiënten placebo of prucalopride (1:1) toegewezen. De randomisatie wordt
gestratificeerd volgens land en leeftijdscategorie (< 4 jaar; 4 tot < 12 jaar;
* 12 jaar).

* Patiënten met een gewicht van * 50 kg krijgen placebo of een dosis van 0,04
mg prucalopride per kg lichaamsgewicht eenmaal per dag in de vorm van een orale
oplossing van 0,4 mg/ml (prucalopridesuccinaat overeenkomend met 0,4 mg/ml
prucalopride). Na een behandelingsperiode van 4 weken kan het zijn dat de dosis
wordt aangepast:

1) de dosis moet tot 0,06 mg prucalopride/kg worden verhoogd als er zich geen
veiligheidskwesties voordoen en als de respons ontoereikend is (d.w.z.
gemiddelde frequentie van < 3 spontane* defecaties per week en/of gemiddeld > 1
episode van fecale incontinentie# per 2 weken (op basis van de gegevens van het
dagboek)). Ongeacht het lichaamsgewicht bedraagt de maximumdosis per inname 2
mg prucalopride (d.w.z. een maximale inname van 5 ml).
2) de dosis moet tot 0,02 mg prucalopride/kg worden verlaagd als er zich bij de
patiënt veiligheids-/verdraagbaarheidskwesties voordoen (bv. diarree) die
vermoedelijk verband houden met de behandeling met prucalopride EN als de
patiënt een responder is (d.w.z. een gemiddelde frequentie van *3 spontane*
defecaties per week en een gemiddelde van *1 episode van fecale incontinentie#
per 2 weken).
Patiënten van wie de dosis is aangepast, blijven de resterende 4 weken van de
dubbelblinde behandelingsperiode deze dosis handhaven.

*Een spontane stoelgang wordt gedefinieerd als een stoelgang die niet door een
laxeermiddel is opgewekt, d.w.z. dat in de 24 uur vóór de stoelgang geen
laxeermiddel mag zijn ingenomen en dat geen lavement mag zijn gebruikt.
#Met fecale incontinentie wordt alleen rekening gehouden bij kinderen wanneer
ze zindelijk zijn.

* Patiënten met een gewicht van > 50 kg krijgen placebo of een tablet van 2 mg
prucalopride eenmaal per dag.

Wanneer ongeveer 70 patiënten de dubbelblinde behandelingsfase hebben voltooid,
wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd om de mogelijke effecten van de
dosisaanpassingen te kunnen evalueren.

Tijdens de dubbelblinde periode is het gebruik van noodmedicatie toegelaten,
zoals boven beschreven.
Open-label periode met werkzaam controlemiddel (16 weken):

Patiënten die de 8 weken durende dubbelblinde behandelingsfase hebben voltooid,
worden opnieuw in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd voor een 16 weken
durende open-label behandeling met prucalopride eenmaal daags of een werkzaam
controlemiddel (PEG 4000 (Forlax Junior® < 8 jaar en Forlax® * 8 jaar)). Deze
randomisatie wordt gestratificeerd volgens de voorafgaande behandeling
(prucalopride of placebo), volgens land en leeftijdscategorie (< 4 jaar; 4 tot
< 12 jaar; * 12 jaar).
Patiënten met een gewicht van * 50 kg, zoals gemeten bij aanvang van de studie,
die de groep met prucalopride toegewezen krijgen, krijgen een dosis van 0,04
mg/kg lichaamsgewicht. Na de tussentijdse analyse kan het zijn dat deze dosis
wordt aangepast tot 0,06 mg prucalopride per kg eenmaal daags wanneer die 0,06
mg/kg leidt tot een aanzienlijk hoger responspercentage voor de werkzaamheid en
wanneer er zich geen veiligheidskwesties voordoen. Als er zich veiligheids-/
verdraagbaarheidskwesties voordoen en het responspercentage voor werkzaamheid
toereikend is, kan het zijn dat men beslist de dosis te verlagen tot 0,02 mg/kg.
Patiënten met een gewicht van > 50 kg, zoals gemeten bij aanvang van de studie,
die de groep met prucalopride toegewezen krijgen, krijgen een dosis van 2 mg in
de vorm van een tablet.
Tijdens deze periode wordt het gebruik van noodmedicatie aangeraden.
Gelijktijdige medicatie.

Bij patiënten met een gewicht van > 50 kg, zoals gemeten bij aanvang van de studie, wordt prucalopride toegediend met een orale oplossing van 0,4 mg/ml (prucalopridesuccinaat overeenkomend met 0,4 mg/ml prucalopride). Patiënten die bij aanvang > 50 kg wegen, zetten tijdens de rest van de behandelingsperiode de behandeling met de orale oplossing voort. Andere hulpstoffen: sucralose, methylparabeen, propylparabeen, zoutzuur, natriumhydroxide en gezuiverd water. De dosering wordt gebaseerd op het lichaamsgewicht (een dosis van 0,04 mg/kg lichaamsgewicht = 0,1 ml/kg). Bij elk bezoek wordt het doseringsvolume door de onderzoeker bepaald op basis van het lichaamsgewicht (max. dagelijkse dosis van 2 mg). Elke dag wordt de dosis vóór de avondmaaltijd toegediend. De smaak en het uiterlijk van de placebo-oplossing zijn identiek aan die van de prucalopride-oplossing. Bij patiënten met een gewicht van > 50 kg, zoals gemeten bij aanvang van de studie, wordt tijdens de rest van de studie prucalopride toegediend met een filmomhulde tablet van 2 mg (prucalopridesuccinaat overeenkomend met 2,0 mg prucalopride). Elke dag wordt de dosis vóór de avondmaaltijd toegediend. Andere hulpstoffen: lactosemonohydraat, microkristallijn cellulose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat en roze coatingpoeder. Qua uiterlijk en smaak zijn de placebotabletten identiek aan de prucalopride-tabletten.

De meest voorkomende bijwerkingen van de studiemedicatie zijn hoofdpijn,
misselijkheid, diarree en buikpijn.
Bloedafname kan pijn, zwelling, een blauwe plek of infectie veroorzaken.
Er zijn in totaal 8 studiebezoeken.