Invloed van aminobisfosfonaten en statinen op circulerende Vgamma9Vdelta2-T cellen

Vy9Vd2-T cellen zijn lymfocyten die een belangrijke rol spelen in de afweer
tegen tumoren. Aangetoond is dat Vy9Vd2-T cellen door phosphoantigenen
geactiveerd kunnen worden; meer recent is uit in vitro onderzoek gebleken dat
ze daardoor antigeen presenterende eigenschappen kunnen verkrijgen.
Aminobisfosfonaten worden bij verscheidene ossaal gemetastaseerde carcinomen
elke 3-4 weken intraveneus toegediend om het aantal zogenaamde *skeletal
related events* te verminderen. Ze kunnen echter door remming van het
mevalonaatmetabolisme (resulterend in de accumulatie van endogene
phosphoantigenen) ook leiden tot activatie van Vy9Vd2-T cellen. Aangezien uit
in vitro onderzoek is gebleken dat statinen door remming van het mevalonaat
metabolisme juist leiden tot een verminderde productie van endogene
phosphoantigenen, is het mogelijk dat statinen ook in vivo het stimulerende
effect van aminobisfosfonaten op Vy9Vd2-T cellen remmen. Doel van het huidige
onderzoek is om in meer detail de in vivo effecten van
aminobisfosfonaat-therapie en de inhiberende effecten van het gelijktijdig
gebruik van statinen op Vy9Vd2-T cellen te bestuderen. Dit is van belang
aangezien er b.v. bij patiënten met een mammacarcinoom of een prostaatcarcinoom
duidelijke aanwijzingen zijn dat aminobisfosfonaten door activatie van Vy9Vd2-T
cellen kunnen leiden tot klinisch relevante antitumor responsen. Remming van
deze activatie door gelijktijdig gebruik van statinen zou in dergelijke
gevallen ongewenst kunnen zijn.

Het doel van het huidige onderzoek is om bij patiënten die in verband met een
ossaal gemetastaseerde maligniteit een indicatie hebben om intraveneus
behandeld te gaan worden met een aminobisfosfonaat (a) het effect van deze
aminobisfosfonaat behandeling op het fenotype en de functie van circulerende
Vy9Vd2-T cellen te bestuderen; en (b) te evalueren of dit effect geremd wordt
door gelijktijdig gebruik van statinen.

In totaal zullen 40 patiënten aan dit onderzoek deelnemen. De helft van de
patiënten zal alleen intraveneus behandeld worden met het aminobisfosfonaat, de
andere helft wordt tevens behandeld met een statine. Patiënten die reeds een
statine gebruiken dienen dit te continueren, patiënten die nog geen statine
gebruiken zal gevraagd worden of ze bereid zijn gedurende maximaal 5 weken een
statine te gebruiken. Bij bereidheid hiertoe zal loting bepalen of patiënten
worden behandeld met alleen een aminobisfosfonaat of een aminobisfosfonaat in
combinatie met simvastatine 1dd 40 mg. In deze laatste groep zal simvastatine
gedurende maximaal 5 weken worden gegeven (te starten 1 week vóór de eerste
toediening van aminobisfosfonaat).

Bij elke patiënt zal op 4 momenten 20 ml bloed worden afgenomen (t=0, t=24 hr,
t=1 week, t=3-4 weken (voorafgaand aan de 2e aminobisfosfonaat toediening)).
Daarnaast zal de patiënten gevraagd worden de 2 dagen na de 1e toediening van
het aminobisfosfonaat 3 keer per dag hun temperatuur te meten en te noteren.
Temperatuurmeting wordt verricht omdat er een relatie lijkt te bestaan tussen
het optreden van een febriele respons na toediening van aminobisfosfonaten en
een activatie en expansie van Vy9Vd2-T cellen.

Uit het verkregen bloed zullen de perifere bloed mononucleaire cellen (PBMC)
worden geisoleerd. Met behulp van intra- en extracellulaire flowcytometrie
zullen Vy9Vd2-T cellen vervolgens fenotypisch (APC markers: CD1d, CD40, CD80,
CD83, CD86, HLA-DR; activatie/memory markers: CD25, CD27, CD45RA, CD45RO, CCR7)
en functioneel (IFN-*, TNF-*, granzyme B) worden gekarakteriseerd. Daarnaast
zal op de genoemde tijdstippen de frequentie van CD3+, CD4+, CD8+ T cellen, NK
cellen, B cellen, iNKT cellen, CD4+CD25+ regulerende T cellen, en circulerende
dendritische cellen worden bepaald.

Behandeling met simvastatine bij patienten die een indicatie hebben om met een aminobisfosfonaat behandeld (te gaan) worden ivm een ossaal gemetastaseerde maligniteit.

Het onderzoek gaat gepaard met slechts geringe belasting (op 4 momenten
bloedafname, 2 dagen 3 maal per dag temperatuurmeting). Een deel van de
patienten zal gevraagd worden gedurende 4-5 weken het (voor
hypercholesterolemie) zeer veel voorgeschreven medicament simvastatine (1
tablet 1 maal daags) te gebruiken. Aangezien er veel ervaring met simvastatine
is opgedaan en de te verwachten kans op bijwerkingen relatief klein.