Gerichte behandeling van virus-geïnduceerde astma exacerbaties

Virus-geïnduceerde exacerbaties en de overdreven ontstekingsreactie die daarmee
gepaard gaat, behoren tot de belangrijkste complicaties bij astmapatiënten,
maar de onderliggende mechanismen die tot deze exacerbaties leiden zijn
nauwelijks bekend. Recentelijk is gevonden dat neutralisatie van interleukine-5
(IL-5) ervoor zorgt dat astmapatiënten met een eosinofiele ontsteking langer
vrij van exacerbaties blijven, terwijl de astmaklachten nauwelijks beïnvloed
worden. Aangezien virale infecties bij astmapatiënten geassocieerd worden met
een verminderde Th1 cytokine productie en een verhoogde Th2 cytokine productie
in vergelijking met gezonde vrijwilligers, veronderstellen wij dat het Th2
cytokine IL-5 ervoor zorgt dat de specifieke afweer tegen virussen geremd
wordt.

Met dit project willen wij bepalen of behandeling met anti-IL-5 (mepolizumab)
effectief is tegen virus-geïnduceerde exacerbaties bij allergische
astmapatiënten.

Specifieke onderzoeksvragen

Wat is het effect van IL-5 neutralisatie op:
1) de ontstekingsreactie (T cel responsen, eosinofiel en neutrofiel aantallen
en productie van ontstekingsmediatoren) tijdens virale luchtweginfecties bij
allergische astmapatiënten?
2) de astmasymptomen tijdens virus-geïnduceerde astma exacerbaties?

Om te bepalen of mepolizumab een direct effect heeft op virus-geïnduceerde
astma exacerbaties, zullen wij een dubbel-blinde gerandomiseerde studie
uitvoeren. Licht tot matig ernstige, allergische astmapatiënten krijgen
driemaal per infuus mepolizumab of placebo toegediend (dag 0, 28 en 56). Twee
weken na de laatste behandeling zullen de beide groepen (14 per groep) worden
geïnfecteerd met rhinovirus type 16 (RV16). Een dag voor en 6 dagen na de
infectie zullen de proefpersonen een bronchoscopie ondergaan, waarbij
bronchoalveolaire lavage vloeistof (BALF) en vier epitheel brushes zullen
worden afgenomen. Aanvullend zal een longfunctietest (FEV1 en PC20histmanine)
worden uitgevoerd op dag 4 na virale infectie. Ongeveer 6 weken na toediening
van RV16 wordt er bloed afgenomen om de infectie te bevestigen op basis van
neutraliserende antilichamen.

De patiënten ontvangen door middel van randomisatie 3 maal een infuus met mepolizumab of placebo (op dag 0, 28 en 56). Alle patiënten zullen geïnfecteerd worden met RV16 2 weken na de laatste behandeling met mepolizumab of placebo.

Voor dit onderzoek wordt naast een anamnese gesprek en een lichamelijk
onderzoek ook een longfunctietest uitgevoerd. Verder wordt er bloed afgenomen
en krijgen de patiënten een infuus toegediend. Geen van deze handelingen zal
als erg belastend worden ervaren. De bronchoscopie, waarbij bronchoalveolaire
lavage vloeistof en brushes worden afgenomen, is een invasieve behandeling die
- ondanks de verdoving met lidocaine - een onaangenaam gevoel kan geven en die
aanleiding kan geven tot een droge hoest en pijn bij de neus. Bij het borstelen
van de luchtwegwand kan een oppervlakkige bloeding ontstaan die in het algemeen
snel stelpt. De hele handeling duurt circa 15 minuten.

Experimentele infectie met RV16 zal aanleiding geven tot verkoudheidsklachten,
mogelijk in mindere mate bij de groep die behandeld is met mepolizumab. RV16
infectie kan leiden tot tijdelijke verergering van de astmaklachten. Het
protocol voor experimentele RV16 infecties is een gestandaardiseerde methode om
infecties bij gezonde mensen en astma- en COPD patiënten te bestuderen. In
vergelijking met andere rhinovirussen veroorzaakt RV16 milde
verkoudheidsklachten. Rhinovirussen zijn endemisch en veroorzaken van nature
verkoudheidsklachten. Tot dusverre zijn er geen bijwerkingen beschreven na
toediening van RV16 aan gezonde mensen, astma- en COPD patiënten. De
verkoudheidsklachten zullen als onaangenaam ervaren worden en enkele dagen (tot
maximaal een week) aanhouden.