Longitudinaal onderzoek naar tumor-specifieke T-cel immuniteit in niet-resectabel stadium IIIc en IV melanoom-patienten

Melanoom-specifieke T- cel immuniteit
Er is uitgebreid bewijs dat tumor-specifieke T-cel reacties kunnen bijdragen
aan ziekte-controle bij het melanoom. Als voorbeeld kan hierbij genoemd worden
de behandeling van patienten met ipilimumab (een anti-CTLA4 antilichaam)
waarbij een overlevingswinst is gevonden bij patienten met gemetastaseerde
ziekte. Verder heeft behandeling met ex vivo geexpandeerde tumor-infiltrerende
lymfocyten in patienten met gemetastaseerde ziekte responsen laten zien in 2
verschillende studies.
Er is echter weinig bekend over de longitudinale ontwikkeling van
melanoom-specifieke T-cel immuniteit tijdens immunotherapeutische behandeling.
Voorspelt de sterkte en hoeveelheid van de behandelings-geinduceerde T-cel
respons de klinische uitkomst? Correleert de reactiviteit tegen bepaalde
tumor-geassocieerde antigenen met tumorregressie of met
behandelingsgeassocieerde autoimmuunziekte (b.v. vitiligo). Beter begrip van de
ontwikkeling van melanoom-specifieke T-cel responsen in perifeer bloed en in de
tumor leidt mogelijk tot mogelijkheden voor vroege monitoring van
behandelingsrespons en tot de ontwikkeling van meer targeted
immunotherapeutische opties.
Tevens is gepostuleerd dat ook andere therapeutische strategieen hun effect
hebben door gedeeltelijke inductie van een melanoom-specifieke T-cel respons.
Een specifiek voorbeeld hiervaan is het vrijkomen van melanoom-geassocieerde
antigenen door inhibitie van BRAF dat tot de inductie van T-cel responsen
leiden tegen deze antigenen. Op dit moment zijn er geen data beschikbaar over
de relatie tussen de behandeling van melanomen met dit soort medicijnen en de
ontwikkeling van tumor-specifieke T- cel responsen in perifeer bloed en in de
tumor.

• Het bestuderen van het effect van behandeling (e.g. anti-CTLA4, BRAF
inhibitie, TIL therapie) op de grootte en diversiteit van melanoom-specifieke
T-cel populaties zoals gemeten met MHC tetrameer technologie en
antigeen-specifieke cytokine productie.

• Het onderzoeken van behandelings-geinduceerde veranderingen in de
immuuninfiltraten in tumorbiopten.

In totaal kunnen 50-100 patienten met histologisch of cytologisch bewezen
niet-resectable stadium IIIc of stadium IV melanoom geincludeerd worden in deze
studie.

Alle patienten worden geinformeerd over deze studie die uit 2 delen bestaat: 1)
Perifere bloedafnames voor longitudinale analyse van melanoom-reactieve
immuunresponsen en 2). Weefselanalyse m.b.v. tumorbiopten voor en tijdens
behandeling. Patienten worden apart om toestemming gevraagd voor onderdeel 1)
en 2) .
Na het tekenen van het informed consent wordt er 100 ml perifeer bloed
afgenomen voor behandeling en 50 ml, 1-3 keer, tijdens behandeling. Geisoleerde
perifere mononucleaire cellen worden direct ingevroren. Als een metastase
makkelijk bereikbaar is voor punctie en als de patient het informed consent
hiervoor heeft getekend, wordt er een tumorbiopt genomen voor en tijdens de
behandeling.

Sampling van bloed en tumorweefsel tijdens therapie is afhankelijk van het type
behandeling. Voor patienten die worden behandeld met standaard chemotherapie
(DTIC of temozolomide), wordt bloed- en tumorweefsel sampling verricht na 2
kuren (tegelijk met de radiologische respons evaluatie). Bloedsampling bij
patienten die behandeld worden met targeted agents (incl. BRAF/MEK/PI3K/c-KIT
inhibitors) wordt verricht na 1 kuur (na 3-4 weken behandeling) en op het
moment van radiologische response evaluatie (bloed en tumorweefsel). Bloed- en
tumorweefsel sampling van patienten met immuunactiverende middelen (incl.
anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD40 mAb etc.) wordt verricht 3 maanden
na het begin van de behandeling (tegelijk met de radiologische respons
evaluatie).

Het idee achter deze verschillende tijdspunten is gebaseerd op het
werkingsmechanisme van het medicijn en de kennis en verwachting van de
tijdsduur tot respons. Ipilimumab (anti-CTLA4), een immunotherapeutisch-werkend
middel, geeft over het algemeen een langzame respons. Nieuwe targeted agents
zoals PLX4032, een BRAF V600E inhibitor, kunnen soms binnen enkele dagen al tot
een klinische respons leiden. Om geen pieken in immuunrespons te missen, zijn
er verschillende tijdspunten per behandeling vastgesteld.

Voor bloedafnames nauwelijks belasting en risico: evt hematoom-vorming.
Voor biopten mogelijk hematoom-vorming/bloeding en pijn. Er worden echter
alleen biopten genomen van makkelijk toegankelijke lesies waardoor de belasting
en risico's tot een minimum beperkt zullen blijven.