Cystine Lithiasis in Nederland;
Klinische en genetische aspecten

Cystinurie is een renale en intestinale metabole stoornis in resorptie van
cystine, ornithine, lysine en arginine (COLA). Vanwege de slechte oplosbaarheid
van cystine leidt de verminderde resorptie tot kristallisatie van cystine en
recidiverende episodes van urolithiasis in de urinewegen. Ongeveer tweederde
van de patiënten presenteert zich voor het twintigste levensjaar met
symptomatisch steenlijden (1). Wereldwijd veroorzaakt cystinurie ongeveer 1%
van alle urinewegstenen (2,3).
Tot op heden zijn twee mutaties aangetoond die verantwoordelijk zijn voor
cystinurie. In 1994 werd de eerste mutatie aangetoond op het SLC3A1 gen op
chromosoom 2, coderend voor de aminozuurtransporter rBAT (4). Een tweede
mutatie werd in 1999 aangetoond in SLC7A9 (5). Dit gen op chromosoom 19 codeert
normaliter voor subeenheid Bo,+AT. Samen met rBAT vormt deze subeenheid de
actieve aminozuurtransporter in gezonde personen.

Door de identificatie van SLC3A1 en SLC7A9 werd in 2002 een nieuwe
classificatie, op basis van de genetische locaties van de mutaties, aangenomen
(1):
* Type A; Gevormd door 2 mutaties in SLC3A1.
* Type B; Gevormd door 2 mutaties in SLC7A9.
* Type AB wordt veroorzaakt door een mutatie op zowel SLC3A1 als SLC7A9.
Type A heterozygoten vertonen altijd een normaal aminozuur patroon, terwijl 86%
van de type B heterozygoten verhoogde excretie van cystine vertonen.

Medicamenteuze behandeling is ingewikkeld en veeleisend. Zelfs met optimale
medische behandeling komen steenepisodes frequent voor met urologische
interventies als noodzakelijk gevolg (6,7). Met de identificatie van de twee
genen is de fysiologische achtergrond grotendeels ontrafeld (8,9). Alle tot op
heden bekende mutaties in SLC3a1 en SLC7A9 zijn weergegeven in de Human Gene
Mutation Database (HGMD). (http://www.hgmd.cf.ac.uk) Echter, complete
genotypering van alle onderzochte cystinurie patiënten is tot op heden nog niet
geslaagd, waardoor ruimte overblijft voor nog ongeïdentificeerde cystinurie
genmutaties.
Zelfs met de toenemende genetische en fysiologische kennis is accurate
voorspelling van steenformatie tot op heden niet mogelijk.
In Nederland zijn nog geen studies verricht naar cystinurie en genetische
analyse is bij het merendeel van de patiënten niet uitgevoerd.
Deze studie moet uitgevoerd worden om meer inzicht te krijgen in demografische,
klinische en genetische karakteristieken van cystinuriepatienten in Nederland.
Tevens wordt de relatie tussen genotype en phenotype onderzocht, evenals de
chirurgische en medicamenteuze therapie.

References:
(1) Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E, Ricci-Barbini V, de
Sanctis L, et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and
carriers: a need for a new classification. J.Am.Soc.Nephrol. 2002
Oct;13(10):2547-2553.
(2) Herring LC. Observations on the analysis of ten thousand urinary calculi.
J.Urol. 1962 Oct;88:545-562.
(3) Leusmann DB, Blaschke R, Schmandt W. Results of 5,035 stone analyses: a
contribution to epidemiology of urinary stone disease. Scand.J.Urol.Nephrol.
1990;24(3):205-210.
(4) Calonge MJ, Gasparini P, Chillaron J, Chillon M, Gallucci M, Rousaud F, et
al. Cystinuria caused by mutations in rBAT, a gene involved in the transport of
cystine. Nat.Genet. 1994 Apr;6(4):420-425.
(5) Feliubadalo L, Font M, Purroy J, Rousaud F, Estivill X, Nunes V, et al.
Non-type I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit
(bo,+AT) of rBAT. Nat.Genet. 1999 Sep;23(1):52-57.
(6) Purohit RS, Stoller ML. Laterality of symptomatic cystine calculi. Urology
2003 Sep;62(3):421-424.
(7) Trinchieri A, Montanari E, Zanetti G, Lizzano R. The impact of new
technology in the treatment of cystine stones. Urol.Res. 2007 Jun;35(3):129-132.
(8) Goodyer P, Boutros M, Rozen R. The molecular basis of cystinuria: an
update. Exp.Nephrol. 2000 May-Jun;8(3):123-127.
(9) Goodyer P. The molecular basis of cystinuria. Nephron Exp.Nephrol.
2004;98(2):e45-9.

Web references:
Website The Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics
in Cardiff: http://www.hgmd.cf.ac.uk

-Evaluatie van de demografische, klinische en genetische karakteristieken van
alle geidentificeerde patienten met een diagnose van cystinurie and cystine
steenlijden in Nederland
- Evaluatie van de relatie tussen genotype en fenotype van alle
geidentificeerde patienten met een diagnose van cystinurie en cystine
steenlijden in Nederland
- Evaluatie van de huidige chirurgische en medicamenteuze therapie van
geidentificeerde patienten met een diagnose van cystinurie and cystine
steenlijden in Nederland

De studie is een multicenter onderzoek met daarbij participerend alle
vastgestelde centra waar cystinurie patienten behandeld worden. Het onderzoek
zal uit twee delen bestaan:
1. Retrospectieve analyse van de ziekenhuis gegevens van alle patienten met een
vastgestelde diagnose van cystinurie en cystine steenlijden in Nederland.
2. Prospectieve cross-sectionele studie met alle vastgestelde patienten met
cystinurie met als doel het karakteriseren van genotype, fenotype en de relatie
tussen deze twee.

De belasting: Proefpersonen worden 1x geïnterviewd met vragen betreffende
medicatie, bijwerkingen, compliantie en mogelijk aangedane familieleden. Een
eenmalige donatie van veneus bloed is vereist voor DNA extractie voorgenetische
analyse indien en bepaling van nierfunctie. Verder wordt een familie stamboom
opgesteld en dienen patienten gedurende twee dagen een 24uur collectie van
urine te verzamelen voor de quantificatie van de cystine excretie.
De risico's: geen